Техника korting отзывы: Встраиваемая техника | Отзывы покупателей

Содержание

обзор, страна-производитель — Стройка Волка

Содержание статьи:

Кухня - одна из естественных комнат в доме либо в квартире, где можно найти большое количество бытовой техники и электроники. Хозяева стараются обустроить такое помещение по-максимуму, сделав его комфортным при приготовлении еды и функциональным. Многие компании-производители стремятся угодить своим клиентам и создают инновационные решения в сфере бытовой техники. Бренд Korting не стал исключением и уже завоевывает отечественный рынок интересными продуктами и предложениями.

Вам будет интересно:Коаксиальный кабель для телевизора: описание, характеристики, применение

Отзывы о технике Korting в основном положительные. Пользователи проявляют интерес к технике и часто приобретают полные комплекты встроенного оборудования. В отличие от других марок, производитель полностью посвящает себя кухонным приборам и аксессуарам.

История бренда

Бытовая техника Korting не сразу появилась. Изначально это было семейное производство, которое 125 лет назад начало выпускать осветительные приборы. Позже, уже через 20 лет, было несколько заводов, на которых трудилось более 3000 человек.

Что примечательно, за всю историю существования этого бренда он выпускал:

  • Лампы освещения.
  • Радиоприемники.
  • Телевизоры.
  • Вам будет интересно:Посудомоечная машина Midea: отзывы владельцев, описание, характеристики

    И только в 1970 году компания произвела слияние, объединившись со словацким брендом Gorenje. После этого они начали выпускать инновационные решения для кухни в виде встраиваемой бытовой техники.

    Поэтому страной-производителем Korting считается Словакия, а разрабатываются технологии и сами новые модели приборов и посуды на территории Германии. Бренд всегда старается удивить своего покупателя. Стоит отметить, что именно эта компания одной из первых представила миру разновидности бытовой техники, которая легко встраиваются в кухонную мебель.

    Современные заводы позволяют проводить поэтапную проверку всего выпускаемого оборудования, что делает продукцию бренда надежной и качественной в эксплуатации.

    Когда компания пришла на российский рынок?

    Отзывы о технике Korting от русскоязычных пользователей появились сравнительно недавно. Это связано с тем, что официально компания была представлена на отечественном рынке только в 2011 году. Стоит отметить, что она сразу привлекла много покупателей, так как выпуском разработанного бытового оборудования занималась компания Gorenje из Словакии. Эта марка техники для кухни известна потребителю еще с 90-х годов прошлого века.

    Вам будет интересно:Как выбрать вертикальный пылесос: советы

    В обзоре на Korting будут представлены основные преимущества компании. Для знакомства с ассортиментом опишутся категории выпускаемой встраиваемой техники и сопутствующих товаров. Спрос на оборудование только растет, поэтому важно учитывать и мнение пользователей, которые уже стали обладателями продукции этой марки.

    Как отмечают специалисты, нет особой конкуренции на отечественном рынке между производителями встраиваемой бытовой техники. Что интересно, не более 10 компаний представляют свои решения для кухни. Поэтому пользователям есть всегда из чего выбирать.

    Преимущества компании

    Рассматривая отзывы о технике Korting, стоит рассмотреть и основные преимущества обозреваемого бренда. Как отмечает сама компания, они, имея вековой и разносторонний опыт в производстве техники, стремятся постоянно внедрять на рынок инновационные решения. Для этого производитель имеет собственные лаборатории, где проектируются и испытываются новые комплектующие для модернизации и сами бытовые приборы.

    Бытовая техника Korting представила на отечественном рынке уже более 350 наименований. Это не только разные устройства, но и целые комплекты под конкретные стили оформления дизайна интерьера кухни. Часто бренд вступает в коллаборации с известными производителями мебели, предлагая уже готовое решение для комнаты.

    Качество техники Korting контролирует специальная группа, которая в несколько этапов на заводе-изготовителе тестирует комплектующие и технику в партии. Производитель не стремится к однообразию. Поэтому в каталогах его магазинов можно найти большой выбор приборов различных цветов и форм.

    Последним и важным преимуществом является наличие сервисного обслуживания техники. Производитель уже запустил на территории страны представительства в 126 городах. Специалисты в оперативном режиме отвечают на вопросы клиентов и при необходимости осуществляют гарантийный ремонт либо обслуживание устройств.

    Категории выпускаемой техники

    Производитель выпускает технику следующих категорий:

  • Встраиваемые.
  • Отдельные.
  • Аксессуары.
  • Как и духовые шкафы, так и вытяжки Korting пользуются большим спросом. Их особенностью является даже не наличие новых технологий, а цветовое оформление и стилизация. Все детали выполнены из качественных материалов и при необходимости можно подобрать оборудование под любой тип мебели на кухне.

    Особый акцент делается на удобство в использовании. Проектировщики и инженеры, имея большой опыт в производстве многофункционального оборудования, стремятся проработать каждую деталь, вплоть до фурнитуры. Поэтому технику можно часто увидеть в дизайнерских вариантах оформления кухни, так как многие крупные компании стараются сотрудничать только с надежными и качественными брендами.

    Встраиваемая техника

    Вытяжка Korting представлена в 122 моделях. Есть как классические варианты, так и серии хай-тек. Управление может быть дистанционным либо сенсорным. Многие из моделей оборудованы дополнительными системами фильтрации воздуха и освещения.

    Духовые шкафы Korting поставляются в электрическом и газовом варианте. Они имеют различные режимы для приготовления пищи. Многие модели оборудованы дополнительными элементами, которые выполняют функцию гриля или барбекю.

    Не отстают и варочные поверхности от производителя. Они могут быть как классические на 4 конфорки, так и профессиональные на 6 штук. Покрытия используются в основном керамические, что намного упрощает чистку поверхности.

    Также предлагаются на выбор встроенные посудомоечные машины, холодильники и стиральные машины. Они имеют различные объемы исходя из потребностей самого покупателя. Вся техника легко фиксируется внутри мебели и имеет скрытый тип.

    Отдельная техника

    Кухонная техника Korting бывает не только встраиваемая, но и отдельно стоящая. Однако здесь ассортимент намного меньше. Всего у компании 3 направления:

  • Посудомоечные машины.
  • Микроволновые печи.
  • Стиральные машины.
  • Посудомоечные машины представлены всего в 4 вариантах. Это отдельно стоящие блоки различной вместимости. Их легко можно размещать не только на полу, но и на на любой поверхности. Для работы потребуется подключить технику к сливу и водопроводу.

    Микроволновые печи практически выведены из производства. Сейчас доступны всего 2 модели. Это связанно с тем, что именно в этом сегменте рынка большая конкуренция, и компания решила сосредоточиться больше не на отдельно стоящей технике, а на встраиваемой.

    Стиральные машины еще пользуются спросом, поэтому моделей представлено больше десяти. Все они разделяются на вертикальную и стандартную загрузку. Оборудование хорошо зарекомендовало себя на рынке у пользователей и отлично справляется со стиркой.

    Аксессуары

    Словакия, как страна-производитель Korting, делает акцент не только на выпуск бытовой техники, но и старается ее дополнить различными аксессуарами, для того чтобы повысить уровень комфорта при приготовлении пищи.

    Выпускается специализированная посуда для жарки и тушения. Она выполнена из специальных сплавов металла. Такую посуду легко мыть при необходимости, и она прослужит долгое время. Компания предлагает приобрести и специальный камень, который пользуется популярностью у любителей готовить пиццу в домашних условиях в духовом шкафу Korting.

    Для качественного ухода за посудой и бытовой техникой потребуются и хорошие моющие средства. Собственная линейка очистителей от бренда отлично справляются с грязью и остатками пищи. Стоит отметить, что бытовая химия предназначается не только для этого бренда, но и для всей бытовой техники для кухни.

    В качестве расходного материала компания выпускается собственные фильтры для вытяжек. Они имеют мембранный тип. Конструкция удобная в использовании, и при необходимости сменить фильтр можно всего за пару минут.

    Отзывы покупателей

    Отзывы о технике Korting в сети встречаются в основном положительные. Естественный нюанс заключается в том, что во многих регионах люди с недоверием относятся к новому бренду. Однако после того, как узнают, что эта техника выпускается в Словакии на заводе Gorenje, уровень одобрения возрастает.

    Из негативных обсуждений можно выделить отсутствие некоторых комплектующих деталей при подключении плиты или посудомоечной машины встраиваемого типа. Однако эта проблема решается при обращении в сервисный центр. Специалисты в короткие сроки предоставляют необходимый набор деталей.

    Плюсы и минусы

    В основном производитель техники имеет положительные оценки. На первом месте все покупатели отмечают высокое качество материалов и надежность в использовании. Практически нет случаев, когда был обнаружен заводской брак. Кроме этого, техника удобна в использовании, а интуитивно понятный интерфейс значительно упрощает работу.

    Одним действенным минусом, пожалуй, считается высокая цена встраиваемой бытовой техники. Если сегмент отдельно стоящего оборудования из-за падения спроса в стоимости снизился, то именно устройства для мебели в цене не уступают более известным маркам из Германии, Австрии или Италии.

    Источник

    Korting - модельный ряд | новинки | обзоры и тесты | новости | отзывы

    В 1889 году в Лейпциге была создана фирма Körting & Mathiesen AG («Кёртинг и Матисен АГ»), которая производила трансформаторы и осветительные приборы, к 1923 году компания стала лидером рынка производства ламп для уличного освещения, а к середине ХХ века занимала существенные доли рынка не только в производстве индустриальных приборов, но и бытовой техники.

    В 1932 году компания приступила к производству радиоприемников. Модели приемников Ultramar (1935) и Transmare (1937) стали образцом качества. Первый приемник Transmare с настройкой станций с помощью электромотора и кнопками для выбора станций завоевал два Гран-при на международной выставке в Париже в категориях «Радиоприемники» и «Музыкальные инструменты».

    К 1938 году компания стала одним из лидеров в своей области и насчитывала уже около 3000 работников.

    В 1957 году Körting выпустил первое в мире радио с расширителем динамического диапазона Dynamic 830 W.

    С приходом цветного телевидения Körting выпустил на рынок новый телевизор. Цветные телевизоры Körting, так же как и радиоприемники, стали образцом качества и длительное время пользовались большой популярностью среди немецких покупателей.

    В 1970 году компании Körting и Gorenje заключили договор о передаче ноу-хау на производство цветных телевизоров в Веленье.

     

    Любая бытовая техника Körting от утюгов до варочных панелей производилась и производится в соответствии с самыми высокими стандартами.

    В 2011 году Körting впервые появился на российском рынке.

    Что же такое Körting? Это техника для семьи. Надежная, продуманная, прекрасно выполненная, стильная техника для счастливой семьи.

    Это то, что окружает вас комфортом и уютом, то, что делает ваше окружение превосходным.

    Как описать Körting одним словом? Это теплота. Это забота. Это любовь. Все это мы воплотили в технике Körting.

    Несомненно, ассортимент, в целом, и отдельные линейки, в частности, будут расширяться, заходите на наш сайт чаще, чтобы быть в курсе новинок и специальных предложений.

    Будут появляться новые категории, новые продукты, но главный принцип нашей компании будет неизменным: Körting – техника для счастливой семейной жизни.

    Стиральная машина Kortig – отзывы экспертов о производителе, преимущества и недостатки техники производителя «Кортинг»

    1. Лучшие модели «Кёртинг»
    2. Особенности бытовой техники «Кёртинг»
    3. Резюме

    Стиральные машины торговой марки Korting имеют репутацию надежных, долговечных и недорогих моделей бытовой техники среднего ценового сегмента. Благодаря постоянному совершенствованию немецкий бренд нашел поклонников по всему миру, а разнообразие ассортимента делают торговую марку доступной для любых покупателей.

    Лучшие модели «Кёртинг»

    Популярность среди модельного ряда имеют устройства с вертикальной загрузкой белья:KWMT 1485, KWMT 0860, KWMT 1485. Такая техника отличается сроком службы и добавлением одежды после запуска процесса. В них смело загружают одежду из деликатных тканей – изделия хорошо себя показали во время стирки шерсти и шелка.

    Выделим современные фронталки Korting KWM 55F1070 и Korting KWD 55F1485. Они полезны при стирке постельных принадлежностей и объемных вещей. Изделия обладают режимом сушки белья, а благодаря вариативности настроек они понравятся и любителям ручной настройки процесса, и тем пользователям, которые привыкли пользоваться автоматическими опциями.

    Особенности бытовой техники «Кёртинг»

    Модели обладают рядом преимуществ, которые выделяют стиральные машины среди конкурентов:
    • уровень энергоэффективности техники — A/A/A/. Представленные образцы работают очень экономно и не «пробивают брешь» в семейном бюджете
    • низкий уровень шума и вибрации. Даже при максимальных нагрузках и на сверхвысокой скорости механизм будет работать всё так же тихо
    • внушительный объем бака. Данная характеристика будет актуальна для большой семьи
    • лёгкое управление с интуитивно доступной индикацией параметров
    • многоуровневая система контроля процесса: защита от перелива, регулировка стабильности контроля
    • Качество материалов, из которых изготовлен механизм, что обеспечивает работу на протяжении длительного времени
    • Программы и полезные режимы, позволяющие оптимально настроить повседневный режим, а также подобрать лучшие опции при обработке деликатных тканей

    Пристального внимания заслуживает режим ручной стирки, оказывающий аккуратное воздействие на ткань при низкой температуре воды. Также стиралка бережно обращается с шерстяными вещами: применяет минимальные нагрузки, использует долгие паузы и бережно полощет с коротким отжимом. Программа «Эко» позволяет одновременно стирать вещи с разным составом и разного цвета, не провоцируя потерю формы и цвета.

    Отдельным пунктом стоит упомянуть программу «Полоскание», которая завершит процесс отбеливания или ручной стирки белья.
    Недостаток бренда - сравнительно большие габариты даже у самых компактных моделей. Некоторым неудобством может стать отсутствие блокировки от детей. Помимо прочего, машины с вертикальной загрузкой обладают низким классом эффективности отжима — постиранные вещи можно назвать более-менее сухими лишь с большой натяжкой.

    Резюме

    Стиральные машины Korting – сочетание характеристик, эргономичной мощности и доступной стоимости. Функциональные агрегаты легко справляются с загрязнениями любой сложности.

    Отзывы Korting KWM 1470 W | Стиральные машины Korting

    Подробные характеристики

    Общие характеристики

    Установка
    встраиваемая
    Тип загрузки
    фронтальная
    Максимальная загрузка белья
    7 кг
    Сушка
    нет
    Управление
    электронное (интеллектуальное)
    Дисплей
    есть цифровой
    Габариты (ШxГxВ)
    60x55x82 см
    Вес
    70 кг
    Цвет
    белый

    Классы эффективности и энергопотребления

    Класс энергопотребления
    A+
    Класс эффективности стирки
    A
    Класс эффективности отжима
    A
    Потребляемая энергия
    0. 17 кВт*ч/кг

    Отжим

    Скорость вращения при отжиме
    до 1400 об/мин
    Выбор скорости отжима
    есть
    Отмена отжима
    есть

    Безопасность

    Защита от протечек воды
    частичная (корпус)
    Защита от детей
    нет
    Контроль дисбаланса
    есть
    Контроль за уровнем пены
    есть

    Программы

    Количество программ
    16
    Программа стирки шерсти
    есть
    Специальные программы

    стирка деликатных тканей, экономичная стирка, супер-полоскание, быстрая стирка, стирка в большом количестве воды, предварительная стирка

    Другие функции и особенности

    Таймер отсрочки начала стирки
    есть (до 24 ч)
    Материал бака
    пластик
    Загрузочный люк
    диаметр 30 см, открывание на 180 градусов
    Дополнительные возможности
    выбор температуры стирки, сигнал окончания программы
    Дополнительная информация
    рубашки,стирка в холодной воде, автоопределение уровня загрузки

    Перед покупкой уточняйте технические характеристики и комплектацию у продавца

    ТОП-7 посудомоечных машин Korting - рейтинг 2021 года, технические характеристики, плюсы и минусы, отзывы покупателей

    Korting — популярные посудомоечные машины среди российских потребителей.

    Известный немецкий бренд не перестает удивлять покупателей техникой с высоким качеством, стильным дизайном и многофункциональностью.

    Посудомойки от Korting представлены в категориях «Эконом» и «Стандарт».

    Среди них легко найти подходящий по внешнему виду и функционалу вариант.

    Отличительные особенности

    Фирма Korting вышла на российский рынок в 2011 году. С тех пор производитель постоянно совершенствует технику. Покупая немецкую технику, потребитель ожидает высокое качество. Посудомойки бренда Korting это подтверждают.

    Отличительными особенностями являются:

    • машинки работают тихо, поэтому их можно запускать на ночь;
    • много полезных программ: защита от протечек, эко-режим, быстрая мойка и т. д.;
    • ассортимент включает узкие, компактные и полноразмерные агрегаты;
    • есть фиксатор для столовых приборов;
    • присутствует функция BabyCar для дезинфекции детской посуды;
    • агрегат можно подключить к горячему и холодному водоснабжению;
    • присутствует led-дисплей.

    Виды посудомоечных машин

    Компания Korting производит посудомойки частично и полностью встраиваемые, а также отдельностоящие модели. Чтобы подобрать оптимальную модель, стоит рассмотреть особенности каждого вида.

    Встраиваемая полностью

    Встраиваемая техника — актуальное решение для тех, кому нужен незаменимый помощник на кухне. Стильная и эргономичная модель отличается эффективностью и потребляет немного энергии.

    Большинство машинок имеют стандартные размеры: ширину 60 см, высоту 82 см и глубину 55 см. У встраиваемых моделей нет обшивки боковых стенок, так как они предназначены для установки под столешницу. Посудомойки вместительные, поэтому подходят для большой семьи.

    Встраиваемая частично

    Такие модели завоевывают популярность в России.

    Благодаря монтажу под столешницу можно существенно сэкономить пространство на кухне. Чтобы добраться до камеры, не нужно открывать дверцу. В отличие от полно встраиваемой модели панель всегда на виду. За счет широкого ассортимента легко подобрать модель на свой вкус.

    Отдельно стоящая

    Классический вариант, не теряющий популярность. К плюсам можно отнести расположение в любом месте по желанию владельца.

    Машинка не испортит интерьер и сможет стать его приятным дополнением. Главный плюс — в случае неисправностей легче провести диагностику, так как не будет проблем с демонтажом. Посудомойки этого типа стоят примерно на 20% дешевле встраиваемых, что тоже является важным моментом.

    Достоинства и недостатки

    Ассортимент включает десятки моделей со стандартными и дополнительными функциями. Большой выбор товаров в разных ценовых сегментах упрощает выбор потребителю. Кроме отличительных особенностей у посудомоек можно выделить несколько общих плюсов и минусов.

    Плюсы:

    • большой выбор программ — покупатель покупает машинку с нужными режимами, не переплачивая за нее;
    • техника продумана до мелочей — в камеру поместится крупная посуда и мелкие предметы;
    • машинка оснащена тремя разбрызгивателями необычной формы, расположенными в разных углах для лучшей очистки;
    • система защиты от протечек позволяет избежать потопа, если поврежден шланг;
    • посуда всегда чистая и сухая.

    Минусы:

    • некоторые модели шумно работают;
    • крепежи, клапаны и фильтры выполнены из пластика;
    • не во всех машинках есть возможность частичной загрузки.

    Как выбрать и на что обратить внимание?

    Выбор посудомойки — процесс, к которому стоит подойти ответственно. Нет смысла покупать агрегат только из-за красивого исполнения. Может не оказаться нужных функций или наоборот полно опций, которые не понадобятся.

    Чтобы определиться с выбором, следует обратить внимание на ряд нюансов:

    • Где будет стоять посудомойка. Есть напольные полноразмерные посудомойки и компактные, которые можно установить в кухонный шкаф. Стандартные вмещают более 12 комплектов посуды, маленькие — до 10. Большой семье лучше выбрать прибор для установки под столешницу.
    • Встраиваемая или отдельно стоящая. При частичном встраивании панель управления остается снаружи, а при полном можно увидеть панель при открытии дверцы. Обязательным условием является монтаж в кухонный гарнитур. Отдельно стоящую машину можно расположить в любом помещении. Этот вариант оптимален для тех, у кого уже укомплектована кухня.
    • Количество емкостей. В машинках стандартного и узкого типа есть две или три корзины. Часто в комплекте идет отдельная емкость для столовых приборов, которая размещается сверху. Можно регулировать высоту коробов, чтобы складывать крупногабаритную посуду.
    • Защита от протечек. Бывает частичная и полная защита от протекания. При полной предусмотрена защита бака и шлангов. Внизу корпуса установлен датчик, который реагирует на воду и перекрывает ее подачу. Посудомойки с полной защитой от протечек стоят дороже, но исключают риск потопа.
    • Экономия ресурсов. Любая посудомойка расходует меньше воды, чем при мытье посуды вручную. Главным показателем экономии является класс энергоэффективности. У современных машинок класс А. Это значит, что они расходуют минимум электроэнергии и воды.
    • Шум при работе. Тихими являются модели с уровнем шума до 45дБ. Средний показатель составляет до 49 дБ, стандартный — более 50 дБ. Признаком тихой работы является наличие инверторного двигателя. Если машинка тихо работает, ее можно запускать ночью.
    • Специальные программы. Стандартная, интенсивная и экономичная программа есть во всех посудомойках. Некоторые модели дополнены ускоренным и деликатным режимом, а также интеллектуальной программой. Машинка автоматически подбирает режим с учетом количества посуды и жесткости воды.

    ТОП-4 встраиваемых посудомоечных машин Korting

    Какая встраиваемая посудомоечная машина Korting по вашему мнению лучшая? Вы можете проголосовать 1 раз.

    Встраиваемые посудомойки отличаются простотой в управлении, долговечностью и отсутствием шума при работе. Они отлично вписываются в любой интерьер, так как прикрываются декоративной панелью.

    Фирма Korting предлагает десятки моделей встраиваемого типа. Можно выделить ТОП-4 лучших модели.

    KDI 4540

    Посудомойку шириной 45 см можно подключить к горячему или холодному водоснабжению. Корпус выполнен из нержавеющей стали

    , поэтому со временем не образуется налет. Внутри есть отсек под столовые приборы, а высоту корзин можно регулировать.

    Характеристики:

    • габариты — 88х45х56 см;
    • энергопотребление за цикл — 0,69 кВт/ч;
    • расход воды — 9 л;
    • мощность — 2000 Вт;
    • уровень шума — 49 дБ.

    Плюсы

    • полная защита от протечек за счет системы AquaControl;
    • эффективная сушка через вентиляционное отверстие;
    • равномерное распределение воды;
    • экономный расход ресурсов;
    • отсрочка запуска до 24 часов;
    • отображение данных на дисплее.

      Минусы

    • шум при работе;
    • непонятная инструкция;
    • пластиковые детали;
    • небольшая гарантия.

    KDI 45130

    Узкая посудомоечная машина, которая поместится в гарнитур даже на маленькой кухне. Модель оснащена разбрызгивателем S-Form

    , равномерно распределяющим воду и обеспечивающим эффективную мойку.

    Характеристики:

    • габариты — 88х45х56 см;
    • энергопотребление за цикл — 0,74 кВт/ч;
    • расход воды — 12 л;
    • мощность — 1900 Вт;
    • уровень шума — 49 дБ.

    Плюсы

    • вмещает до 10 комплектов посуды;
    • есть корзина для приборов;
    • можно отложить работу на срок до 12 часов;
    • после завершения цикла издает звуковой сигнал;
    • система AquaStop защищает от протечек.

      Минусы

    • плохо промывается крупная посуда;
    • при открытии не отображается остаток времени;
    • нельзя доложить посуду после запуска;
    • издает звук при автоматической смене режима.

    KDI 60165

    Полноразмерная посудомойка, которая за один раз отмывает 14 стандартных наборов посуды. Камера подсвечивается лампами

    . Есть три корзины, которые можно отрегулировать по высоте.

    Характеристики:

    • габариты — 88х60х56 см;
    • энергопотребление за цикл — 1,05 кВт/ч;
    • расход воды — 11 л;
    • мощность — 2000 Вт;
    • уровень шума — 45 дБ.

    Плюсы

    • хорошо справляются с сильными загрязнениями;
    • быстро сушит посуду;
    • блокирует подачу воды при поломке;
    • удобна в управлении;
    • можно настроить отложенный запуск.

      Минусы

    • сложности с установкой фасада;
    • не сушит пластик и металл;
    • непонятная инструкция;
    • не всегда справляется с ополаскиванием;
    • шумит при работе.

    KDI 45175

    Посудомойка узкого типа. Отлично впишется в небольшую кухню. Посуду можно разложить по трем емкостям, которые можно отрегулировать

    по высоте. Изнутри камера подсвечивается лампами. За одну загрузку можно вымыть 10 наборов посуды.

    Характеристики:

    • габариты — 88х45х56 см;
    • энергопотребление за цикл — 0,74 кВт/ч;
    • расход воды — 12 л;
    • мощность — 2000 Вт;
    • уровень шума — 49 дБ.

    Плюсы

    • хорошо отмывает посуду разной степени загрязненности;
    • есть функция активной сушки;
    • полностью защищена от протечек;
    • удобна в эксплуатации;
    • стоит недорого;
    • рабочий процесс отображается на дисплее.

      Минусы

    • небольшой гарантийный срок;
    • частые поломки пластиковых деталей;
    • подходят не все моющие средства.

    ТОП-3 отдельно стоящих посудомоечных машин Korting

    Какая отдельно стоящая посудомоечная машина Korting по вашему мнению лучшая? Вы можете проголосовать 1 раз.

    Главный плюс отдельностоящей посудомойки — ее можно разместить в любом месте, где есть доступ к коммуникациям.

    Посудомойки бренда Korting отличаются эргономичностью, стильным дизайном и многофункциональностью. В подборке ТОП-3 отдельностоящих машинки качественной немецкой сборки.

    KDF 2050 W

    Компактная техника подойдет для помещения с любой площадью. В бункер вмещается 6 комплектов посуды. Машинка прекрасно

    подойдет для семьи из двух человек. Главным достоинством является низкий расход воды за цикл.

    Характеристики:

    • габариты — 43,6х55х50 см;
    • энергопотребление за цикл — 0,61 кВт/ч;
    • расход воды — 6,5 л;
    • мощность — 1300 Вт;
    • уровень шума — 49 дБ.

    Плюсы

    • удобная панель управления;
    • отображение информации на дисплее;
    • опция отложенного старта;
    • качественное мытье.

      Минусы

    • пластиковое дно бункера;
    • дверь не фиксируется при открытии;
    • плохая решетка для кружек;
    • плохая сушка.

    KDF 2050 S

    Компактная модель с загрузкой до 6 стандартных комплектов. Один комплект включает тарелку для первого и второго, кружку

    , чашку и столовые прибору. Машинка позволяет экономить на оплате счетов.

    Характеристики:

    • габариты — 43,8х55х50 см;
    • энергопотребление за цикл — 0,61 кВт/ч;
    • расход воды — 6,5 л;
    • мощность — 1300 Вт;
    • уровень шума — 49 дБ.

    Плюсы

    • простая в управлении;
    • есть 6 режимов мойки;
    • информация о ходе цикла выводится на дисплей;
    • полностью защищена от протечек.

      Минусы

    • плохо фиксируется дверца при открытии;
    • запах платстика при первых циклах;
    • щелчок при включении.

    KDF 45150

    Эргономичный агрегат, не требующая большого пространства. Оснащен стандартным мотором, который при работе не превышает

    громкость разговоров. Есть таймер для отсрочки цикла.

    Характеристики:

    • габариты — 84,5х44,8х60 см;
    • энергопотребление за цикл — 0,69 кВт/ч;
    • расход воды — 69 л;
    • мощность — 2000 Вт;
    • уровень шума — 49 дБ.

    Плюсы

    • вмещает 9 комплектов посуды;
    • устраняет все загрязнения;
    • экономно потребляет ресурсы;
    • есть 6 режимов мойки.

      Минусы

    • шумит при работе;
    • слишком долгие режимы;
    • короткая гарантия.

    Отзывы покупателей

    Ниже представлены отзывы покупателей о посудомоечных машинах Kortng:

    {{ reviewsOverall }} / 5 Оценка владельцев (3 голосов)

    Рейтинг бренда/модели Количество проголосовавших Добавьте свой отзыв!

    Сортировать по: Самые последниеНаивысший баллНаиболее полезноХудшая оценка

    Будьте первым, чтобы оставить отзыв.

    {{{ review.rating_title }}}

    {{{review.rating_comment | nl2br}}}

    Показать еще Добавьте свой отзыв!

    Полезное видео

    Видео-отзыв о посудомоечной машине Korting KDI 60165:

    Korting — официальный сайт бытовой техники!

    Список производителей, вызывающих доверие покупателей, постоянно пополняется. На официальном сайте нашего интернет-магазина вы можете купить бытовую технику известного немецкого бренда Korting. Продукция компании Кёртинг завоевала симпатии тех, кто делает выбор в пользу надежной и удобной бытовой техники с доступной ценой и приятным дизайном.

    История бренда Korting

    Компания Korting в разные годы выпускала совершенно разнообразную продукцию. В 1889-1923 годах бренд прославился как лидер рынка ламп для освещения улиц, с 1925 стал выпускать колонки и усилители для звуковых устройств, с 1932 — популярные во всей Европе радиоприемники.

    Бытовая техника Кёртинг появилась лишь в 1948 году, после включения компании в состав фирмы Belwe GmbH. Расширение ассортимента за счет встраиваемых и отдельностоящих устройств для дома позволило бренду Korting существенно увеличить доход, и его конструкторы начали разработку и производство новых моделей. В наше время бытовая техника Кёртинг пользуется немалым спросом, поскольку она долговечна, удобна и вполне доступна по стоимости.

    Все необходимое для кухни на официальном сайте магазина korting-rus.ru

    Сегодня под маркой Korting выпускается множество моделей бытовой техники, способных сделать дом уютным. В нашем интернет-магазине вы можете купить устройства различного назначения:

    Если вам нравится техника Korting, официальный сайт нашего интернет-магазина предложит огромный выбор моделей с гарантией от производителя.

    Три причины купить продукцию Korting онлайн

    • Первая причина - качество бытовой техники.
    • Вторая причина - современные технологии.
    • Третья причина - доступные цены.

    Выбор устройств для кухни — ответственная задача, поэтому знакомиться с характеристиками бытовой техники Кёртинг лучше в спокойной обстановке. Первая причина купить вентиляторы, холодильники или варочные панели на нашем официальном сайте — удобный каталог, в котором можно просмотреть характеристики и фотографии бытовой техники Кёртинг.

    Еще один аргумент в пользу покупки — доступные цены на любые модели бытовой техники Korting. Мы получаем продукцию немецкого бренда прямо с заводов, так что покупателям не приходится оплачивать услуги посредников. Кроме того, у нас вы сможете купить бытовую технику Кёртинг с доставкой в любые регионы России: от Москвы до Владивостока.

    Способы оплаты и сроки транспортировки можно уточнить у менеджера. Ждем ваших звонков!

    Щелкает индукционная плита: основные причины

    Многие до сих пор с настороженностью относятся к электроиндукционным плитам: технология «холодного» нагрева непривычна для обычного пользователя. К тому же разобраться, как должна правильно работать такая техника, может далеко не каждый. Поэтому пользователи часто не понимают, вызывать ли мастера, если индукционная плита щелкает при работе. Единого ответа в этой ситуации нет, щелчки при работе индукционной плитки могут быть как нормальным явлением, так и серьезной проблемой.

    Если вам требуется ремонт индукционной плиты в Санкт-Петербурге, обращайтесь в компанию «ЛенБыт». Наш сервисный центр работает во всех районах города и предлагает услуги по восстановлению бытовой техники на дому. Заказать выезд мастера можно по телефону 8(812)324-97-77 каждый день с 7:00 до 23:00. При подаче заявки до 12:00, специалист может выехать уже в день обращения.

    Почему плитка издает щелчки

    Все индукционные панели действуют на энергии магнитного поля. В основании лежит медная спираль, к которой подается энергия. Она покрыта листом стеклокерамики. Вихревой ток поступает через него ко дну посуды и нагревает именно его, а не поверхность плитки. В конструкции электроиндукционной техники есть несколько узлов, которые при работе могут щелкать:

    • Импульсный регулятор. Технология электроиндукции позволяет контролировать температуру приготовления блюда вплоть до градуса. Но добиться такой точности, учитывая нагрев посуды сложно, поэтому в приборе предусмотрен импульсно-периодический режим. Например, если в системе заданы параметры «слабого огня» (мощность 2-3), температура поддерживается тем, что прибор отключается от перегрева и включается снова с помощью регулятора. Пользователь в этом случае заметит, что прибор работает рывками, и услышит щелчки каждые 3-7 секунд. Если в настройках стоит использование импульсного режима, щелкание — это нормально.
    • Вентилятор охлаждения. Сама по себе пластина не греется, но высокая температура от дна кастрюли или сковороды через варочную панель передается и на нее. Чтобы поддерживать температурный режим и сохранить исправность важнейшей детали, устанавливается вентилятор, который остужает пластину во время работы. Во многих моделях он крутится, пока включена плитка и еще несколько секунд после выключения.

    Если с первого дня использования устройство щелкает и работает, особенно на слабых режимах нагрева, переживать не стоит. Но если звук стал громче или появился новый треск, скрежет или щелчки участились, возможно, какая-то деталь вышла из строя.

    Основные поломки

    Существует несколько характерных повреждений, которые могут вызвать громкое пощелкивание:

    • Сломалось реле регулятора. Реле включает и выключает подачу тока к пластине. Именно эта деталь и включается со щелчком, когда конфорка работает импульсами. Если реле повреждено, износилось или контакты рядом с ним окислились из-за попадания воды, прибор будет щелкать и не нагреваться. Или же вы будете слышать частые громкие хлопки, а потом прибор совсем перестанет включаться. В обоих случаях реле нужно заменить, а заодно и почистить проводку рядом. Для этого нужно обратиться в сервис. Самостоятельный ремонт техники Hansa, Gorenje, Bosch и Zanussi запрещен производителями и крайне опасен.

    • Вентилятор. Еще один случай, когда щелкает индукционная плита громче обычного, связан с кулером. Если одна из лопастей деформировалась, на нее налипла грязь или кулер сошел с нормальной оси, он начнет вращаться с более громким звуком, идет «тяжело» и вообще становится более заметен. Чаще всего починить эту деталь не получится, лопасти точно придется поменять. Бренды Ariston, Indesit и Kaiser рекомендуют использовать только оригинальные запчасти.
    • Термодатчик. Это сенсор, который отслеживает температуру на поверхности конфорки. В обычном режиме именно этот датчик передает информацию модулю управления, что реле должно включить или отключить ток. Если термодатчик сломан, он будет постоянно слать случайные сигналы управляющему блоку. Эта поломка может быстро привести к сбою регулятора и даже серьезным повреждениям медной катушки. Чаще всего эта проблема встречается в технике Gefest.

    Не восстанавливайте работоспособность плиты самостоятельно. Вызовите специалиста, так вы сможете быть уверенными, что ремонт пройдет успешно. «ЛенБыт» выдает гарантию на все виды услуг. Чтобы оформить заявку, позвоните по телефону 8(812)324-97-77 или воспользуйтесь формой обратной связи онлайн.

    Гипертрофические рубцы и келоиды: патомеханизмы, текущие и новые стратегии лечения | Молекулярная медицина

  • 1.

    Сунд Б. (2000) Новые разработки в лечении ран . Публикации PJB, Лондон, стр. 1–255.

    Google Scholar

  • 2.

    Berman B, Bieley HC. (1995) Келоиды. J. Am. Акад. Дерматол. 33: 117–23.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 3.

    Peacock EE Jr, Мэдден JW, Трир, туалет. (1970) Биологические основы лечения келоидов и гипертрофических рубцов. Юг. Med. J. 63: 755–60.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 4.

    Mancini RE, Quaife СП. (1962) Гистогенез экспериментально полученных келоидов. J. Invest. Дерматол. 38: 143–81.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 5.

    Atiyeh BS. (2007) Нехирургическое лечение гипертрофических рубцов: методы лечения, основанные на доказательствах, стандартные практики и новые методы. Эстетика. Пласт. Surg. 31: 468–94.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 6.

    Slemp AE, Киршнер RE. (2006) Келоиды и шрамы: обзор келоидов и рубцов, их патогенез, факторы риска и лечение. Curr. Opin. Педиатр. 18: 396–402.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 7.

    Wheeland RG. (1996) Келоиды и гипертрофические рубцы. В: Кожная медицина и хирургия . Арндт KA, Робинсон JK, Leboit PE, Wintroub BU (ред.). Сондерс Эльзевьер, Филадельфия, стр. 900–5.

    Google Scholar

  • 8.

    Alster TS, West TB. (1997) Лечение рубцов: обзор. Ann. Пласт. Surg. 39: 418–32.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 9.

    Хокинс, HK. (2007) Патофизиология ожогового рубца. В: Total Burn Care . Херндон Д. Н. (ред.) Сондерс Эльзевьер, Филадельфия, стр. 608–19.

    Google Scholar

  • 10.

    Murray JC. (1994) Келоиды и гипертрофические рубцы. Clin. Дерматол. 12: 27–37.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 11.

    Al-Attar A, et al. (2006) Патогенез и лечение келоидов. Пласт. Реконстр. Surg. 117: 286–300.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 12.

    От L, Assad D. (1993) Новообразования, псевдоопухоли и гиперплазия опорного тканевого происхождения. В: Дерматология в общей медицине . Джефферс Дж. Д., Английский М. Р. (ред.). МакГроу-Хилл, Нью-Йорк, стр. 1198–99.

    Google Scholar

  • 13.

    Muir IF.(1990) О природе келоидных и гипертрофических рубцов. руб. J. Plast. Surg. 43: 61–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 14.

    Niessen FB, Spauwen PH, Schalkwijk J, Kon M. (1999) О природе гипертрофических рубцов и келоидов: обзор. Пласт. Реконстр. Surg. 104: 1435–58.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 15.

    Leventhal D, Furr M, Reiter D. (2006) Лечение келоидов и гипертрофических рубцов: метаанализ и обзор литературы. Arch. Лицевой. Пласт. Surg. 8: 362–8.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 16.

    Sephel GC, Woodward SC. (2001) Ремонт, регенерация и фиброз. В: Патология Рубина . Рубин Е (ред.). Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс, Балтимор, стр. 84–117.

    Google Scholar

  • 17.

    Oluwasanmi JO. (1974) Келоиды в Африке. Clin. Пласт. Surg. 1: 179–95.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 18.

    Мустафа М.Ф., Абдель-Фаттах М.А., Абдель-Фаттах, округ Колумбия. (1975) Предполагаемые доказательства влияния эстрогенов беременных на рост келоидов: отчет о клиническом случае. Пласт. Реконстр. Surg. 56: 450–3.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 19.

    Deitch EA, et al. (1983) Гипертрофические ожоговые рубцы: анализ переменных. J. Trauma. 23: 895–8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 20.

    Льюис У.Х., Сан К.К. (1990) Гипертрофический рубец: генетическая гипотеза. Бернс . 16: 176–8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 21.

    Мюррей С.Дж., Пиннел С.Р.(1992) Келоиды и чрезмерное рубцевание кожи. В: Заживление ран, биохимические и клинические аспекты . Коэн И.К., Дигельманн Р.Ф., Линдблад В.Дж. (ред.). Сондерс Эльзевир, Филадельфия, стр. 500–9.

    Google Scholar

  • 22.

    Bayat A, et al. (2005) Келоидная болезнь: клиническая значимость единичных или множественных рубцов. руб. J. Plast. Surg. 58: 28–37.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 23.

    Marneros AG, et al. (2004) Сканирование генома предоставляет доказательства локусов восприимчивости к келоидам на хромосомах 2q23 и 7p11. J. Invest. Дерматол. 122: 1126–32.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 24.

    Brown JJ, Ollier WE, Thomson W, Bayat A. (2008) Положительная связь HLA-DRB1 * 15 с келоидным заболеванием у кавказцев. Внутр. J. Immunogenet. 35: 303–7.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 25.

    Ford LC, King DF, Lagasse LD, Newcomer V. (1983) Повышенное связывание андрогенов в келоидах: предварительное сообщение. J. Dermatol. Surg. Онкол. 9: 545–7.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 26.

    Schierle HP, Scholz D, Lemperle G. (1997) Повышенные уровни рецепторов тестостерона в келоидной ткани: экспериментальное исследование. Пласт. Реконстр. Surg. 100: 390–6.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 27.

    Placik OJ, Lewis VL Jr. (1992) Иммунологические ассоциации келоидов. Surg. Гинеколь. Акушерство. 175: 185–93.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 28.

    Смит С.Дж., Смит Д.С., Финн М.К. (1987) Возможная роль тучных клеток (аллергия) в образовании келоидных и гипертрофических рубцов. J. Ожоговое лечение Rehabil. 8: 126–31.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 29.

    Рамакришнан К.М., Томас КП, Сундарараджан ЧР. (1974) Исследование 1000 пациентов с келоидами в Южной Индии. Пласт. Реконстр. Surg. 53: 276–80.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 30.

    Tredget EE, Nedelec B, Scott PG, Ghahary A. (1997) Гипертрофические рубцы, келоиды и контрактуры: клеточная и молекулярная основа терапии. Surg. Clin. North Am. 77: 701–30.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 31.

    Brown JJ, Bayat A. (2009) Генетическая предрасположенность к образованию рубцов на коже. руб. J. Dermatol. 161: 8–18.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 32.

    Армор А, Скотт П.Г., Треджет Э. (2007) Клеточная и молекулярная патология HTS: основы лечения. Регенерация для восстановления ран . 15 Дополнение 1: S6–17.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 33.

    Wynn TA. (2004) Фиброзная болезнь и парадигма T (H) 1 / T (H) 2. Nat. Rev. Immunol. 4: 583–94.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 34.

    Doucet C, et al. (1998) Интерлейкин (IL) 4 и IL-13 действуют на фибробласты легких человека. Последствия для астмы. J. Clin. Вкладывать деньги. 101: 2129–39.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 35.

    Камп DW. (2003) Идиопатический фиброз легких: пересмотр гипотезы воспаления. Сундук . 124: 1187–90.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 36.

    Ladak A, Tredget EE. (2009) Патофизиология и лечение ожогового рубца. Clin. Пласт. Surg. 36: 661–74.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 37.

    Батлер П.Д., Лонгакер М.Т., Ян Г.П. (2008) Текущий прогресс в исследованиях и лечении келоидов. J. Am. Coll. Surg. 206: 731–41.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 38.

    Ishihara H, et al. (2000) Келоидные фибробласты сопротивляются апоптозу, индуцированному церамидами, за счет сверхэкспрессии рецептора инсулиноподобного фактора роста I. J. Invest. Дерматол. 115: 1065–71.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 39.

    Tuan TL, Nichter LS. (1998) Молекулярные основы образования келоидов и гипертрофических рубцов. Мол. Med. Сегодня. 4: 19–24.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 40.

    Smith JC, et al. (2008) Профилирование генов келоидных фибробластов показывает измененную экспрессию во множественных путях, связанных с фиброзом. J. Invest. Дерматол. 128: 1298–310.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 41.

    Буллард К.М., Лонгакер М.Т., Лоренц ХП. (2003) Заживление ран плода: современная биология. World J. Surg. 27: 54–61.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 42.

    Szulgit G, et al. (2002) Изменения экспрессии рецептора коллагена интегрина альфа1бета1 фибробластов в келоидах и гипертрофических рубцах. J. Invest. Дерматол. 118: 409–15.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 43.

    Козе О, Васим А. (2008) Келоиды и гипертрофические шрамы: это две разные стороны одной медали? Dermatol. Surg. 34: 336–46.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 44.

    Bock O, et al. (2005) Исследования трансформирующих факторов роста бета 1–3 и их рецепторов I и II в фибробластах келоидов и гипертрофических рубцах. Acta. Derm. Венереол. 85: 216–20.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 45.

    Schmid P, et al. (1998) Повышенная экспрессия рецепторов трансформирующего фактора роста-бета типа I и типа II в грануляционной ткани раны и гипертрофическом рубце. г. J. Pathol. 152: 485–93.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 46.

    Lee TY, et al. (1999) Экспрессия белков трансформирующего фактора роста бета 1, 2 и 3 в келоидах. Ann. Пласт. Surg. 43: 179–84.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 47.

    Xia W, et al. (2004) Сложные эпителиально-мезенхимальные взаимодействия модулируют экспрессию трансформирующего фактора роста бета в келоидных клетках. Регенерация для восстановления ран . 12: 546–56.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 48.

    Lu L, et al. (2005) Временные эффекты моноклональных антител против TGF-бета1, 2 и 3 на заживление ран и образование гипертрофических рубцов. J. Am. Coll. Surg. 201: 391–7.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 49.

    Cordeiro MF, et al. (2003) Новые антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на TGF-бета, ингибируют рубцевание in vivo и улучшают результат хирургического вмешательства. Gene Ther. 10: 59–71.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 50.

    Шах М., Бригадир Д.М., Фергюсон М.В.(1992) Контроль рубцевания ран у взрослых путем нейтрализации антител к трансформирующему фактору роста бета. Ланцет . 339: 213–4.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 51.

    Шах М., Бригадир Д.М., Фергюсон М.В. (1995) Нейтрализация TGF-бета 1 и TGF-бета 2 или экзогенное добавление TGF-бета 3 к кожным ранам крыс уменьшает рубцевание. J. Cell. Sci. 108 (Pt 3): 985–1002.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 52.

    Cutroneo KR. (2007) Фиброз, индуцированный TGF-бета, и передача сигналов SMAD: олиго-приманки в качестве естественных терапевтических средств для подавления фиброза тканей и рубцевания. Регенерация для восстановления ран . 15 Дополнение 1: S54–60.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 53.

    ten Dijke P, Hill CS. (2004) Новые взгляды на передачу сигналов TGF-beta-Smad. Trends Biochem. Sci. 29: 265–73.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 54.

    Kopp J, et al. (2005) Отмена передачи сигналов трансформирующего фактора роста-бета с помощью SMAD7 ингибирует сокращение геля коллагена фибробластов кожи человека. J. Biol. Chem. 280: 21570–6.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 55.

    Wang Z, et al. (2007) Ингибирование экспрессии Smad3 снижает синтез коллагена в фибробластах келоидных заболеваний. J. Plast. Реконстр. Эстет.Surg. 60: 1193–9.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 56.

    Nakao A, et al. (1997) Идентификация Smad7, индуцируемого TGFbeta антагониста передачи сигналов TGF-beta. Природа . 389: 631–5.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 57.

    Dooley S, et al. (2003) Smad7 предотвращает активацию звездчатых клеток печени и фиброз печени у крыс. Гастроэнтерология . 125: 178–91.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 58.

    Чен М.А., Дэвидсон ТМ. (2005) Лечение рубцов: стратегии профилактики и лечения. Curr. Opin. Отоларингол. Head Neck Surg. 13: 242–7.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 59.

    Terada Y, et al. (2002) Перенос гена Smad7 с использованием электропорации аденовируса предотвращает почечный фиброз в почках с пост-обструкцией. Kidney Int. 61: S94–8.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 60.

    Niessen FB, Schalkwijk J, Vos H, Timens W. (2004) Образование гипертрофических рубцов связано с увеличением количества эпидермальных клеток Лангерганса. J. Pathol. 202: 121–9.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 61.

    Andriessen MP, Niessen FB, Van de Kerkhof PC, Schalkwijk J.(1998) Гипертрофические рубцы связаны с аномалиями эпидермиса: иммуногистохимическое исследование. J. Pathol. 186: 192–200.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 62.

    Lim IJ, et al. (2001) Исследование влияния келоидных кератиноцитов на рост и пролиферацию фибробластов in vitro. Пласт. Реконстр. Surg. 107: 797–808.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 63.

    Эминг С.А., Криг Т., Дэвидсон Дж. М.. (2007) Воспаление при заживлении ран: молекулярные и клеточные механизмы. J. Invest. Дерматол. 127: 514–25.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 64.

    Мойер К.Э., Саггерс ГК, Эрлих ХП. (2004) Тучные клетки способствуют сокращению решетки коллагена, населенному фибробластами, посредством межклеточной коммуникации щелевых соединений. Ремонт ран. Regen . 12: 269–75.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 65.

    Noli C, Miolo A. (2001) Тучные клетки в заживлении ран. Вет. Дерматол. 12: 303–13.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 66.

    Ghahary A, Ghaffari A. (2007) Роль перекрестного взаимодействия кератиноцитов и фибробластов в развитии гипертрофического рубца. Регенерация для восстановления ран . 15 Дополнение 1: S46–53.

    Артикул Google Scholar

  • 67.

    Ghahary A, et al. (1996) Продукция коллагеназы ниже в постожоговых гипертрофированных рубцовых фибробластах, чем в нормальных фибробластах, и снижается инсулиноподобным фактором роста-1. J. Invest. Дерматол. 106: 476–81.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 68.

    Birkedal-Hansen H, et al. (1993) Матричные металлопротеиназы: обзор. Crit. Преподобный Орал. Биол. Med. 4: 197–250.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 69.

    Johnson-Wint B. (1988) Регулируют ли кератиноциты активность коллагеназы фибробластов во время морфогенеза? Ann. Акад. Sci. 548: 167–73.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 70.

    Fujiwara M, Muragaki Y, Ooshima A. (2005) Келоидные фибробласты демонстрируют повышенную секрецию факторов, участвующих в обмене коллагена, и зависят от матричной металлопротеиназы для миграции. руб. J. Dermatol. 153: 295–300.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 71.

    Neely AN, et al. (1999) Активность желатиназы в келоидах и гипертрофических рубцах. Регенерация для восстановления ран . 7: 166–71.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 72.

    Mauviel A. (1993) Цитокиновая регуляция экспрессии гена металлопротеиназы. J. Cell. Biochem. 53: 288–95.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 73.

    Zhang Y, McCluskey K, Fujii K, Wahl LM. (1998) Дифференциальная регуляция продукции металлопротеиназы матрикса моноцитов и TIMP-1 с помощью TNF-альфа, гранулоцитарно-макрофагального CSF и IL-1 бета через простагландин-зависимые и независимые механизмы. J. Immunol. 161: 3071–6.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 74.

    McQuibban GA, et al. (2002) Процессинг матриксной металлопротеиназой хемоаттрактантных белков моноцитов генерирует антагонисты CC-хемокинового рецептора с противовоспалительными свойствами in vivo. Кровь . 100: 1160–7.

    CAS Google Scholar

  • 75.

    McQuibban GA, et al. (2000) Воспаление, подавленное желатиназой А, расщепление хемоаттрактантного белка-3 моноцитов. Наука . 289: 1202–6.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 76.

    Scott PG, et al. (1996) Химическая характеристика и количественная оценка протеогликанов в послеожоговых гипертрофических и зрелых рубцах человека. Clin. Sci. (Лондон). 90: 417–25.

    CAS Статья Google Scholar

  • 77.

    Sayani K, et al. (2000) Отсроченное появление декорина в заживляющих ожоговых рубцах. Гистопатология. 36: 262–72.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 78.

    Zhang Z, et al. (2009) Рекомбинантный декорин человека ингибирует индуцированное TGF-бета1 сокращение коллагеновой решетки гипертрофированными фибробластами рубца. Бернс . 35: 527–37.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 79.

    Mukhopadhyay A, et al. (2010) Синдекан-2 и декорин: разные протеогликаны - значение в патогенезе келоидов. J. Trauma. 68: 999–1008.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 80.

    Nedelec B, et al. (2001) Миофибробласты и апоптоз в гипертрофических рубцах человека: влияние интерферона-альфа2b. Хирургия . 130: 798–808.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 81.

    Bond JS, et al. (2008) Созревание человеческого шрама: обсервационное исследование. Пласт. Реконстр. Surg. 121: 1650–8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 82.

    Bond JS, et al. (2008) Покраснение рубца у человека: как долго оно сохраняется после послеоперационного и эксцизионного ранения? Пласт. Реконстр. Surg. 121: 487–96.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 83.

    Мустое Т.А., и др. (2002) Международные клинические рекомендации по лечению рубцов. Пласт. Реконстр. Surg. 110: 560–71.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 84.

    Дурани П., Баят А. (2008) Уровни доказательности лечения келоидных заболеваний. J. Plast. Реконстр. Эстет. Surg. 61: 4–17.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 85.

    Муталик С. (2005) Лечение келоидов и гипертрофических рубцов. Indian J. Dermatol. Венереол. Лепрол. 71: 3–8.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 86.

    Baur PS, et al. (1976) Ультраструктурный анализ гипертрофических рубцов человека, подвергнутых лечению давлением. J. Trauma. 16: 958–67.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 87.

    Macintyre L, Baird M. (2006) Давление на одежду для лечения гипертрофических рубцов - обзор проблем, связанных с их использованием. Бернс . 32: 10–5.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 88.

    Келли А.П. (2004) Медикаментозное и хирургическое лечение келоидов. Dermatol. Ther. 17: 212–8.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 89.

    Reno F, et al. (2003) Механическое сжатие in vitro вызывает апоптоз и регулирует высвобождение цитокинов в гипертрофических рубцах. Регенерация для восстановления ран . 11: 331–6.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 90.

    Van den Kerckhove E, et al. (2005) Оценка эритемы и толщины на рубцах, связанных с ожогами, во время терапии с использованием одежды, которая прижимается, как профилактическая мера для гипертрофических рубцов. Бернс . 31: 696–702.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 91.

    Sawada Y, Sone K. (1992) Лечение гидратации и окклюзии гипертрофических рубцов и келоидов. руб. J. Plast. Surg. 45: 599–603.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 92.

    Fulton JE, Jr. (1995) Силиконовые гелевые пленки для профилактики и лечения развивающихся гипертрофических и келоидных рубцов. Dermatol. Surg. 21: 947–51.

    PubMed Google Scholar

  • 93.

    Reish RG, Eriksson E. (2008) Лечение рубцов: доклинические и клинические исследования. J. Am. Coll. Surg. 206: 719–30.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 94.

    Phan TT, et al. (2003) Кверцетин подавляет продукцию фибронектина фибробластами келоидного происхождения.Применение для лечения чрезмерных рубцов. J. Dermatol. Sci. 33: 192–4.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 95.

    Jackson BA, Shelton AJ. (1999) Пилотное исследование по оценке местного экстракта лука для лечения послеоперационных рубцов. Dermatol. Surg. 25: 267–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 96.

    Чанг В.К., Келли Л., Марра Д., Цзян С.Б. (2006) Гель экстракта лука и смягчающее средство вазелин на новых хирургических рубцах: проспективное двойное слепое исследование. Dermatol. Surg. 32: 193–7.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 97.

    Beuth J, et al. (2006) Безопасность и эффективность местного применения контрактубекса при гипертрофических рубцах по сравнению с лечением кортикостероидами. Результаты многоцентрового сравнительного эпидемиологического когортного исследования в Германии. In Vivo. 20: 277–83.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 98.

    Ho WS, Ying SY, Chan PC, Chan HH. (2006) Использование экстракта лука, гепарина, аллантоинового геля для предотвращения рубцевания у китайских пациентов, перенесших лазерное удаление татуировок: проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Dermatol. Surg. 32: 891–6.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 99.

    Asilian A, Darougheh A, Shariati F. (2006) Новая комбинация триамцинолона, 5-фторурацила и импульсного лазера на красителе для лечения келоидных и гипертрофических рубцов. Dermatol. Surg. 32: 907–15.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 100.

    Zurada JM, Kriegel D, Davis IC. (2006) Местные методы лечения гипертрофических рубцов. J. Am. Акад. Дерматол. 55: 1024–31.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 101.

    Берман Б., Кауфман Дж. (2002) Пилотное исследование влияния послеоперационного крема имиквимод 5% на частоту рецидивов иссеченных келоидов. J. Am. Акад. Дерматол. 47: S209–11.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 102.

    Berman B, et al. (2009) Лечение келоидных рубцов после иссечения после бритья кремом с имиквимодом 5%: проспективное, двойное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование. J. Drugs Dermatol. 8: 455–8.

    PubMed Google Scholar

  • 103.

    Prado A, Andrades P, Benitez S, Umana M. (2005) Лечение рубцов после операции на груди: предварительные результаты проспективного, рандомизированного и двойного слепого клинического исследования с кремом алдара 5% (имиквимод). Пласт. Реконстр. Surg. 115: 966–72.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 104.

    Ferguson MW, et al. (2009) Профилактическое применение авотермина для улучшения рубцевания кожи: три двойных слепых плацебо-контролируемых исследования фазы I / II. Ланцет . 373: 1264–74.

    CAS Статья Google Scholar

  • 105.

    Bush J, et al. (2010). Терапия с новыми доказательствами эффективности: средство предотвращения рубцевания. Дерматол Рес Прак 2010: 6

    .

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 106.

    Джалали М., Баят А. (2007) Текущее использование стероидов для лечения патологических рубцов на коже. Хирург. 5: 175–80.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 107.

    Круз Н.И., Корчин Л. (1994) Ингибирование роста келоидных фибробластов человека изотретиноином и триамцинолона ацетонидом in vitro. Ann. Пласт. Surg. 33: 401–5.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 108.

    Бояджиев С., Попхристова Е., Мазгалова Дж. (1995) Гистоморфологические изменения келоидов, получавших Кенакорт. J. Trauma. 38: 299–302.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 109.

    Роблес Д.Т., Берг Д. (2007) Аномальное заживление ран: келоиды. Clin. Дерматол. 25: 26–32.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 110.

    Лоуренс В.Т. (1991) В поисках оптимального лечения келоидов: отчет серии и обзор литературы. Ann. Пласт. Surg. 27: 164–78.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 111.

    Boutli-Kasapidou F, Tsakiri A, Anagnostou E, Mourellou O.(2005) Гипертрофические и келоидные рубцы: подход к политерапии. Внутр. J. Dermatol. 44: 324–7.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 112.

    Jaros E, Priborsky J, Klein L. (1999) Лечение келоидов и гипертрофических рубцов с помощью криотерапии [на чешском языке]. Acta Medica (Градец Кралове) . Дополнение 42: 61–3.

    CAS Google Scholar

  • 113.

    Йосипович Г., и др. (2001) Сравнение комбинированного эффекта криотерапии и инъекций кортикостероидов по сравнению с кортикостероидами и только криотерапией на келоиды: контролируемое исследование. J. Dermatolog. Удовольствие. 12: 87–90.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 114.

    Шарп Д. (1997) О яблоках и апельсинах, ящиках для файлов и мусоре: почему проблемы достоверности в метаанализе не исчезнут. Clin. Psychol. Ред. 17: 881–901.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 115.

    Rusciani L, Rossi G, Bono R. (1993) Использование криотерапии при лечении келоидов. J. Dermatol. Surg. Онкол. 19: 529–34.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 116.

    Zouboulis CC, Blume U, Buttner P, Orfanos CE. (1993) Результаты криохирургии келоидов и гипертрофических рубцов: проспективное последовательное исследование серии случаев. Arch. Дерматол. 129: 1146–51.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 117.

    Har-Shai Y, Amar M, Sabo E. (2003) Внутриочаговая криотерапия для усиления инволюции гипертрофических рубцов и келоидов. Пласт. Реконстр. Surg. 111: 1841–52.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 118.

    Поочареон В.Н., Берман Б. (2003) Новые методы лечения келоидов. J. Craniofac. Surg. 14: 654–7.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 119.

    Zuber TJ, DeWitt DE. (1994) Келоиды мочки уха. г. Fam. Врач. 49: 1835–41.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 120.

    Guix B, et al. (2001) Лечение келоидов с помощью брахитерапии с высокой мощностью дозы: семилетнее исследование. Внутр. Дж.Radiat. Онкол. Биол. Phys. 50: 167–72.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 121.

    Огава Р., Мицухаши К., Хякусоку Х., Мияшита Т. (2003) Послеоперационная электронно-лучевая терапия келоидов и гипертрофических рубцов: ретроспективное исследование 147 случаев, наблюдавшееся более 18 месяцев. Пласт. Реконстр. Surg. 111: 547–55.

    PubMed Google Scholar

  • 122.

    Apfelberg DB, et al. (1984) Предварительные результаты лечения келоидных рубцов аргоновым и углекислотным лазером. Лазеры Surg. Med. 4: 283–90.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 123.

    Alster TS, Handrick C. (2000) Лазерное лечение гипертрофических рубцов, келоидов и стрий. Семин. Кутан. Med. Surg. 19: 287–92.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 124.

    Tanzi EL, Alster TS. (2004) Лазерное лечение рубцов. Skin Therapy Lett. 9: 4–7.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 125.

    Alster T. (2003) Лазерная ревизия рубца: сравнительное исследование 585-нм импульсного лазера на красителе с кортикостероидами внутри очага поражения и без них. Dermatol. Surg. 29: 25–9.

    PubMed Google Scholar

  • 126.

    Альстер Т.С., Уильямс К.М.(1995) Лечение келоидных рубцов после стернотомии с помощью импульсного лазера на красителе с накачкой 585 нм с ламповой накачкой. Ланцет . 345: 1198–200.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 127.

    Дирикс К., Гольдман М.П., ​​Фитцпатрик РЭ. (1995) Лазерное лечение эритематозных / гипертрофических и пигментных рубцов у 26 пациентов. Пласт. Реконстр. Surg. 95: 84–92.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 128.

    Chan HH, et al. (2004) Использование импульсного лазера на красителе для профилактики и лечения гипертрофических рубцов у китайцев. Dermatol. Surg. 30: 987–94.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 129.

    Fiskerstrand EJ, Svaasand LO, Volden G. (1998) Пигментные изменения после лечения импульсным лазером на красителях у 125 пациентов из Северной Европы с пятнами портвейна. руб. J. Dermatol. 138: 477–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 130.

    Hermanns JF, Petit L, Hermanns-Le T, Pierard GE. (2001) Аналитическая количественная оценка регионального цвета кожи, связанного с фототипом. Скин. Res. Technol. 7: 168–71.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 131.

    Хименес С.А., Фрейндлих Б., Розенблум Дж. (1984) Селективное ингибирование синтеза коллагена диплоидных фибробластов человека интерферонами. J. Clin. Вкладывать деньги. 74: 1112–6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 132.

    Berman B, Duncan MR. (1989) Кратковременное лечение келоидов in vivo человеческим интерфероном альфа-2b приводит к селективной и стойкой нормализации келоидного фибробластного коллагена, гликозаминогликана и продукции коллагеназы in vitro. J. Am. Акад. Дерматол. 21: 694–702.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 133.

    Tredget EE, et al. (1998) Трансформирующий фактор роста бета у пациентов с термическими травмами и гипертрофическими рубцами: эффекты интерферона альфа-2b. Пласт. Реконстр. Surg. 102: 1317–28; обсуждение 1329–30.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 134.

    Tredget EE, et al. (1998) Трансформирующий фактор роста бета у пациентов с термическими травмами и гипертрофическими рубцами: эффекты интерферона альфа-2b. Пласт. Реконстр. Surg. 102: 1317–30.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 135.

    Espana A, Solano T, Quintanilla E. (2001) Блеомицин в лечении келоидов и гипертрофических рубцов путем множественных проколов иглой. Dermatol. Surg. 27: 23–7.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 136.

    Бодох И., Брун П. (1996) Лечение келоидов блеомицином внутри очага поражения [на французском языке]. Ann. Дерматол. Венереол. 123: 791–4.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 137.

    Наейни Ф.Ф., Наджафиан Дж., Ахмадпур К. (2006) Татуировка блеомицином как многообещающий терапевтический метод при больших келоидах и гипертрофических рубцах. Dermatol. Surg. 32: 1023–30.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 138.

    Saray Y, Gulec AT. (2005) Лечение келоидов и гипертрофических рубцов инъекциями блеомицина dermojet: предварительное исследование. Внутр. J. Dermatol. 44: 777–84.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 139.

    Апикиан М., Гудман Г. (2004) 5-фторурацил внутри очага поражения в лечении келоидных рубцов. Australas. J. Dermatol. 45: 140–3.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 140.

    Фитцпатрик RE. (1999) Лечение воспаленных гипертрофических рубцов с использованием 5-ФУ внутри очага поражения. Dermatol. Surg. 25: 224–32.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 141.

    Нанда С., Редди Б.С. (2004) 5-фторурацил внутри очага поражения как метод лечения келоидов. Dermatol. Surg. 30: 54–7.

    PubMed Google Scholar

  • Морфин стимулирует миграцию клеток эпителия полости рта путем активации дельта-опиоидных рецепторов

    Abstract

    Мукозит полости рта является одним из наиболее частых побочных эффектов химиолучевой терапии, и проявления могут ограничивать дозу терапии, могут ухудшать состояние питания и качество жизни пациента из-за сильной боли.Варианты лечения ограничены; часто возможно только облегчение таких симптомов, как уменьшение боли, с помощью системных опиоидов. Стимулируя опиоидные рецепторы на периферических нейронах и кожной ткани, индуцируются сильные анальгетические эффекты, например у пациентов с пересадкой кожи. Также описаны благоприятные эффекты на миграцию клеток и, таким образом, на процесс заживления ран. В этом исследовании мы исследовали, экспрессируются ли опиоидные рецепторы также на эпителиальных клетках полости рта и может ли морфин модулировать их поведение миграции клеток.Экспрессия опиоидных рецепторов MOR, DOR и KOR на первичных эпителиальных клетках ротовой полости человека была подтверждена. Кроме того, значительно ускоренная миграция клеток наблюдалась после инкубации с морфином. Эффект даже немного превышал стимулирующий миграцию клеток эффект TGF-ß: после 14 часов обработки морфином было закрыто около 86% площади раны, тогда как применение TGF-ß приводило к закрытой площади раны на 80%. Что касается миграции клеток, стимулированной морфином, мы демонстрируем, что DOR играет ключевую роль, и мы показываем участие членов MAPK Erk 1/2 и p38 с помощью Вестерн-блоттинга.

    Требуются дальнейшие исследования в более сложных системах in vitro и in vivo . Тем не менее, эти открытия могут открыть новые терапевтические возможности для лечения мукозита полости рта.

    Образец цитирования: Charbaji N, Schäfer-Korting M, Küchler S (2012) Морфин стимулирует клеточную миграцию эпителиальных клеток полости рта путем активации дельта-опиоидных рецепторов. PLoS ONE 7 (8): e42616. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042616

    Редактор: Чуен-Мао Ян, Университет Чанг Гунг, Тайвань

    Поступила: 16.04.2012; Принято к печати: 9 июля 2012 г .; Опубликовано: 10 августа 2012 г.

    Авторские права: © Charbaji et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Финансирование: Нада Чарбаджи частично финансировалась Европейским фондом финансирования регионального развития (EFRE). Дополнительного внешнего финансирования для этого исследования получено не было. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

    Введение

    Мукозит полости рта (ОМ) - это острое воспаление и изъязвление слизистой оболочки полости рта, которое часто возникает как побочный эффект химио- и / или лучевой терапии. Распространенность ОМ сильно зависит от злокачественного основного заболевания и требуемой схемы терапии. Около 30% пациентов во время или после химиотерапевтического лечения многих солидных опухолей и почти 100% пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или лучевую терапию опухолей в области головы и шеи, страдают [1], [2].

    Возникновение ОМ включает различные симптомы, от небольшого покраснения до глубоких изъязвлений слизистой оболочки, что является ограничивающим дозу фактором для химиотерапии, может ухудшить состояние питания и потребление жидкости, влияет на качество жизни из-за сильной боли и может привести к серьезным клиническим осложнениям, таким как вторичные грибковые или вирусные инфекции. Пациенты испытывают ОМ как один из наиболее серьезных побочных эффектов противоопухолевой терапии из-за сильной боли, которая часто приводит к отказу от лечения или неоптимальному дозированию [3].Как следствие, увеличивается летальность опухолевых больных с ОМ. Клиническое течение ОМ включает пять стадий: начало, воспаление, обострение, изъязвление и, наконец, заживление [3]. В настоящее время полная профилактика невозможна, а лечение болезни по-прежнему затруднено как для пациента, так и для медицинского работника, поскольку терапевтические возможности ограничены. Общие подходы включают эффективный уход за полостью рта (антисептики и т. Д.), Местные защитные средства для слизистых оболочек и модификации диеты. Для лечения ОМ после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток одобрен палифермин, рекомбинантный фактор роста кератиноцитов.Однако это отражает только 4% случаев. Таким образом, краеугольным камнем терапии остается использование местных анестетиков, а в более тяжелых случаях - системное применение анальгетиков, особенно опиоидов [4]. Системное применение опиоидов требует сбалансированного обезболивания и нежелательных побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, помутнение сознания, запор и седативный эффект [5], [6].

    Следовательно, местное применение опиоидов может быть полезным для уменьшения побочных эффектов, связанных с опиоидами. Рациональной основой для этого подхода является экспрессия опиоидных рецепторов вне центральной нервной системы на периферических сенсорных нейронах, тканях и клетках, таких как кератиноциты и фибробласты [6], [7], [8], [9], [10] и индукция сильных анальгетических эффектов за счет активации этих периферических рецепторов [11], [12], [13].Более того, после местного применения [14], [15], [16], [17] побочные эффекты уменьшаются. Кроме того, опиоиды также модулируют пролиферацию и выживаемость клеток (Chen, Law et al. 2008) и способствуют заживлению и реэпителизации кожных ран [9], [18], стимулируя миграцию кератиноцитов [19], [20], что неоднократно демонстрировалось in vitro и in vivo . Более того, функциональная роль опиоидов в контексте воспаления хорошо документирована [11], [13].

    На основе этих результатов мы исследовали, могут ли опиоиды, применяемые местно, особенно морфин, стать новым терапевтическим вариантом лечения ОМ в отношении облегчения боли и улучшения заживления ран.Эффективное обезболивание у пациентов, страдающих ОМ, уже было показано при местном применении морфина в качестве жидкости для полоскания рта [21]. В этом исследовании мы изучили, экспрессируются ли опиоидные рецепторы на первичных эпителиальных клетках и клеточных линиях полости рта, а также изучили влияние морфина на миграцию, жизнеспособность и пролиферацию клеток.

    Материалы и методы

    Химические вещества

    Гидрохлорид морфина был приобретен у Fagron (Барсбюттель, Германия), дигидрат гидрохлорида налоксона, дигидрохлорид нор-биналторфимина, гидрохлорид налтриндола, DAMGO ([D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly5-ol] -енкефалина ацетат (соль DPE, DP D-Pen2, D-Pen5] -энкефалин гидрат), 3- (4,5-диметилтиазол-2-ил) -2,5-дифенилтетразолийбромид (MTT), бычий сывороточный альбумин (BSA), U-69593 ((+ ) - (5α, 7α, 8β) -N-метил-N- [7- (1-пирролидинил) -1-оксаспиро [4.5] дец-8-ил] бензолацетамид, U0126 (1,4-диамино-2,3-дициано-1,4-бис (о-аминофенилмеркапто) бутадиенмоноэтанолат) и трансформирующий фактор роста-b1 (TGF-ß1) были получен от Sigma-Aldrich (Мюнхен, Германия), CTOP (HD-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH 2 ) был приобретен от Bachem (Бубендорф, Швейцария). Тестируемые вещества растворяли в фосфатно-солевом буфере (PBS, pH 7,4) с 0,4% BSA. U-69593 и U0126 растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). Клеточная линия TR146 была получена от Imperial Cancer Research Technology (Лондон, Великобритания).Первичные кератиноциты ротовой полости человека (HOK) были приобретены в Sciencell Research Laboratories (Карлсбад, Калифорния, США), клеточная линия нейробластомы SHSY5Y была подарком профессора д-ра мед. Кристоф Штайн (Charité Campus Benjamin Franklin, Берлин, Германия).

    Все растворители и разбавители были приобретены у Carl Roth (Карлсруэ, Германия).

    Культура клеток

    Клетки

    TR146, линия трансбуккальных опухолевых клеток человека, поддерживали в колбах 75 см. 2 (TPP Techno Plastic Products, Trasadingen, Switzerland) с модифицированной Дульбекко смесью среды и питательных веществ Eagle F-12 (Sigma-Aldrich) с добавлением 10% фетальная телячья сыворотка (FCS, Biochrom, Берлин, Германия), L-глутамин (5 мМ) и пенициллин / стрептомицин (PAA Laboratories, Pasching, Австрия).Клетки выращивали при 37 ° C и 5% CO 2 , и среду меняли каждые два или три дня. При слиянии клетки были разделены на 1∶10 или 1∶15. Первичные кератиноциты ротовой полости человека (HOK) культивировали в колбах размером 75 см 2 , предварительно покрытых 2 мкг / см 2 поли-L-лизина, с использованием среды для кератиноцитов полости рта. Среду меняли каждые два-три дня до слияния 70–80%. Клетки SHSY5Y также культивировали в 75 см колбах для культур 2 и выращивали в DMEM / HAM F12 с добавлением 10% FCS, 1% пенициллина / стрептомицина, 1% глутамина и 10 мМ раствора заменимых аминокислот (Biochrom).

    Первичные кератиноциты человека (NHK) были выделены из крайней плоти молодых людей после операций по обрезанию. Кератиноциты выращивали в среде для роста кератиноцитов, содержащей эпидермальный фактор роста, инсулин, сульфат гентамицина, амфотерицин B, гидрокортизон и экстракт бычьего гипофиза (Lonza, Walkersville, MD, USA). Для экспериментов использовали кератиноциты второго или третьего пассажа [22]. Все клеточные линии регулярно тестировались на микоплазму с использованием набора Venor®Gem (Minerva Biolabs, Берлин, Германия) для обнаружения микоплазм в соответствии с протоколом производства.

    ПЦР с обратной транскрипцией

    РНК

    выделяли из TR146, HOK, SHSY5Y и NHK с использованием набора NucleoSpin® RNA II (Macherey-Nagel, Düren, Германия), как описано производителем. Общее количество и чистоту РНК определяли с помощью УФ-спектроскопии (установка длины волны: 260 нм и 280 нм) и гель-электрофореза. Перед синтезом кДНК образцы РНК обрабатывали ДНКазой степени амплификации I (Sigma-Aldrich, Steinheim, Германия), затем кДНК генерировали с использованием набора для синтеза первой цепи кДНК FermentasAid ™ (Fermentas, St Leon-Rot, Германия).Для относительной количественной оценки экспрессии опиоидных рецепторов проводили ОТ-ПЦР с использованием LightCycler 480 и набора SYBR Green I Masterplus (Roche, Penzberg, Germany) в соответствии с инструкциями производителя. Последовательности праймеров показаны в таблице 1. Праймеры (TIB Molbiol, Берлин, Германия) растворяли в воде молекулярной чистоты до конечной концентрации 10 мкМ. Уровни экспрессии мРНК каждого из генов-мишеней представлены как отношение к гену домашнего хозяйства YWHAZ. Размеры продуктов ПЦР проверяли с использованием 2% агарозного геля.

    Иммуноцитохимия

    Для исследования экспрессии опиоидных рецепторов на уровне белка был проведен иммуноцитохимический анализ. Клетки TR146, HOK, SHSY5Y фиксировали в 4% растворе параформальдегида (в PBS, pH 7,4) в течение 20 мин. Слайды промывали ледяным PBS и блокировали 1% BSA (Aurion, Wageningen, Нидерланды) в течение 1 ч при комнатной температуре. Каждое слайд инкубировали с одним из первичных антител: анти-MOR (мю-опиоидный рецептор), анти-KOR (каппа-опиоидный рецептор) и анти-DOR (дельта-опиоидный рецептор) (кролик, Abcam, Кембридж, Великобритания) при 4 ° C в течение ночи. , затем трижды промывали PBST с последующей инкубацией в течение одного часа с конъюгированным с флуоресцеинизотиоцианатом (FITC) вторичным антителом против кролика (Abcam, Cambridge, UK).После этого предметные стекла промывали, покрывали монтажной средой DAPI (Dianova, Гамбург, Германия) и визуализировали с помощью цифрового микроскопа Keyence BZ-8000 (Keyence, Ной-Изенбург, Германия).

    In vitro Анализ заживления ран

    Чтобы исследовать влияние опиоидов на миграцию клеток и закрытие ран эпителиальных клеток полости рта, был проведен анализ царапин. Клетки высевали в шестилуночные планшеты (TPP, Trasadingen, Switzerland) с плотностью 2 × 10 5 клеток / лунку.Через 48 часов каждую лунку делали царапиной с помощью стерильного наконечника пипетки. Морфин (в PBS плюс 0,4% BSA) добавляли в диапазоне концентраций от 1 нМ до 10 мкМ. TGF-β (1 нг / мл) служил положительным контролем (см. Обзор [23]). Царапины исследовали под микроскопом (увеличение 100 ×) сразу после ранения и после культивирования в инкубаторе (37 ° C, 5% CO 2 ) в течение 14 часов. Фотографии были сделаны точно в одном и том же месте до и после инкубации. Чтобы проверить эффекты, опосредованные опиоидными рецепторами, проводили предварительную инкубацию клеток с антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном (10 мкМ в течение 1 часа).Чтобы идентифицировать опиоидный рецептор, ответственный за усиление миграции клеток, клетки также стимулировали DAMGO, DPDPE и U-69593 - специфическими агонистами MOR, DOR и KOR - соответственно. Кроме того, перед стимуляцией морфином мы также предварительно инкубировали клетки с селективными антагонистами MOR (CTOP), KOR (нор-биналторфимина дигидрохлорид) и DOR (гидрохлорид налтриндола). Для оценки данных скорость закрытия раны была рассчитана с использованием программного обеспечения для анализа царапин [24], которое основано на методике анализа изображений и позволяет автоматически рассчитывать процесс восстановления.

    Разрушение DOR, MOR и KOR с использованием siRNA

    Для дальнейшего выяснения роли опиоидных рецепторов в миграции эпителиальных клеток клетки TR146 трансфицировали селективными миРНК для MOR (siRNA ID # s9871), DOR (siRNA ID # s9862) и KOR (siRNA ID # s9867), полученных от Ambion. (Life Technologies, Дармштадт, Германия). Для контроля использовали скремблированную миРНК (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Перед трансфекцией миРНК образовывали комплекс с реагентом для трансфекции HiPerFect (Qiagen, Hilden, Германия).2 × 10 5 клеток / лунку высевали в 6-луночные планшеты. Комплекс миРНК добавляли до конечной концентрации 10 нМ. Клетки инкубировали при 37 ° C, 5% CO 2 в течение 48 часов. Затем была выделена РНК и проведена ОТ-ПЦР для оценки эффективности нокдауна.

    После подтверждения достаточного нокдауна был проведен анализ заживления ран in vitro (как описано выше).

    Клеточная пролиферация

    Скорость пролиферации клеток оценивали с использованием набора для пролиферации клеток Calbiochem®BrdU (Merck, Дармштадт, Германия).Набор для пролиферации обнаруживает включение 5-бром-2'-дезоксиуридина (BrdU) в клеточную ДНК во время пролиферации клеток. Клетки высевали в 96-луночные планшеты. После прикрепления клеток их стимулировали морфином в диапазоне концентраций от 1 нМ до 100 мкМ. После 4 часов стимуляции добавляли 20 мкл BrdU и количественно определяли окрашенный продукт реакции с использованием спектрофотометра (FLUOstar Optima, BMG LABTECH, Ортенберг, Германия), результаты нормализовали по необработанному контролю.

    Жизнеспособность клеток

    Для тестирования жизнеспособности клеток активность клеточной митохондриальной дегидрогеназы определяли путем измерения восстановления и превращения МТТ в синюю соль формазана, как описано ранее [25].1 × 10 4 клеток TR146 / лунку засевали в 96-луночные. Через 24 часа клетки стимулировали различными концентрациями морфина в течение 14 и 24 часов при 37 ° C соответственно. Затем добавляли 10 мкл / лунку раствора МТТ (5 мг / мл). Через 4 часа супернатанты удаляли, добавляли 50 мкл диметилсульфоксида (ДМСО) для растворения соли формазана и измеряли его оптическую плотность (OD), используя FLUOstar Optima, установив оптическую плотность на 540 нм [22]. Додецилсульфат натрия (0.01%) служил положительным контролем. Каждую концентрацию тестировали в трех экземплярах, и эксперименты повторяли три раза. Жизнеспособность клеток <70% указывает на цитотоксические эффекты. Эксперимент проводился и с первичным HOK.

    Определение участия MAPK в миграции клеток, стимулированной морфином

    25 × 10 4 TR146 клеток высевали в шестилуночные планшеты до слияния. Для определения участия фосфорилирования Erk (киназы, регулируемой внеклеточными сигналами) на миграцию клеток, стимулированную морфином, клетки предварительно инкубировали с 10 мкМ U0126 в течение 30 мин.U0126 является селективным ингибитором протеинкиназ MEK1 и MEK2, что приводит к ингибированию фосфорилирования Erk 1 и 2 [26]. После этого миграцию клеток исследовали, как описано ранее.

    Дополнительно был проведен вестерн-блоттинг. После стимуляции морфином клетки дважды промывали ледяным PBS, соскребали и лизировали буфером для анализа радиоиммунопреципитации, содержащим 150 мМ NaCl, 50 мМ Трис, 1% Тритон X-100, 0,5% дезоксихолат натрия и 0,1% SDS с добавлением ингибиторы протеаз (2 мкг / мл апротинина, 10 мкг / мл лейпептина, 1 мкг / мл пепстатина А, 1 мМ фенилметилсульфонилфторид, 5 мМ ЭДТА, 1 мМ ортованадат натрия, 10 мМ фторид натрия).Лизаты центрифугировали 30 мин. Общие концентрации белка определяли с помощью набора Pierce® BCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific, Рокфорд, США). Образцы, содержащие 50 мкг белка, кипятили в буфере для образцов SDS (100 мМ Трис / HCl (pH 6,8), 4% SDS, 0,2% бромфенолового синего, 20% глицерина, 200 мМ дитиотреитола) в течение 5 минут и разделяли с помощью 10% SDS-PAGE. . Затем гели подвергали полусухому блоттингу на мембранах из поливинилидендифторида. После блокирования 5% обезжиренным сухим молоком мембраны исследовали на экспрессию MAPK (митоген-активированная протеинкиназа) с использованием фосфо-p44 / 42 MAPK (Erk 1/2), p44 / 42 MAPK (Erk 1/2), фосфо-p38 MAPK, p38 MAPK, фосфо-JNK 1/2 или JNK 1/2 (Jun Nh3-терминальная киназа), соответственно (Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA), в концентрации 1-1.000 в течение ночи при 4 ° C. После этого мембраны инкубировали с вторичным антителом, конъюгированным с пероксидазой хрена (1 1.000) в течение 1 часа при комнатной температуре, и блоты проявляли хемилюминесценцией с 20-кратным увеличением LumiGLO® и 20-кратным перекисью (CellSignaling Technology, Данверс, Массачусетс, США). Полосы визуализировали с помощью ChemiDoc ™ XRS + (Bio-RAD, США), количественные измерения регистрировали с помощью Image Lab (Beta 2) (Bio-RAD, США). Экспрессию фосфорилированной формы каждого члена MAPK нормализовали относительно уровня экспрессии его общего количества.ß-Актин служил контролем загрузки.

    Статистика

    Все значения выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего, полученные в трех-пяти независимых экспериментах. Для статистического анализа был проведен непарный t-тест. Различия считаются значимыми при * p≤0,05, ** p≤0,01 и *** p≤0,001.

    Результаты

    Экспрессия опиоидных рецепторов MOR, DOR и KOR в эпителиальных клетках полости рта

    Чтобы выяснить, присутствуют ли OR (опиоидные рецепторы) в эпителии полости рта, и сравнить их экспрессию с центральной нервной системой и нормальными кератиноцитами человека, мы определили экспрессию мРНК трех типов OR (MOR), (KOR) и ( DOR) в линии эпителиальных клеток полости рта TR146 и кератиноцитах полости рта человека (HOK).SHSY5Y и NHK служили контролем. В TR146 и HOK все три опиоидных рецептора экспрессируются на мРНК (рис. 1) и на уровне белка (рис. 2), соответственно. Как и ожидалось, экспрессия мРНК значительно ниже по сравнению с SHSY5Y (рис. 1). Мы обнаружили более высокую экспрессию DOR по сравнению с MOR в TR146 и HOK. Удивительно, но в HOK были обнаружены только следы MOR (рис. 1). Продукты ПЦР проверяли с помощью гель-электрофореза, обнаруживали полосы при 150 п.н. (MOR), 155 п.о. (DOR) и 64 п.н. (KOR) (данные не показаны).

    Рисунок 1. Относительная экспрессия мРНК опиоидных рецепторов MOR, DOR, KOR в SHSY5Y, TR146, HOK и NHK.

    Уровни экспрессии мРНК KOR, MOR и DOR были нормализованы по гену домашнего хозяйства YWHAZ, n = 5.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042616.g001

    На основании этих результатов мы решили продолжить большинство экспериментов с TR146 из-за гораздо более простого обращения и более быстрой пролиферации клеток по сравнению с HOK. Тем не менее, все эксперименты были повторены с HOK, чтобы гарантировать переносимость и согласованность результатов.

    Анализ заживления ран

    Затем мы исследовали влияние морфина на миграцию клеток эпителиальных клеток полости рта и его способность ускорять закрытие «раны», образовавшейся в результате царапания монослоя клеток (анализ царапин). Сначала мы определили влияние морфина на миграцию клеток (рис. 3 A, 3 B). Явно наблюдались дозозависимые эффекты, показывающие особенно быструю миграцию для концентрации морфина 100 нМ (86% закрытой площади раны против 28% от контроля).Неожиданно этот эффект несколько снизился, когда концентрации морфина были увеличены до 1 мкМ (75% закрытой площади раны) и 10 мкМ (73% закрытой площади раны). Таким образом, дальнейшие эксперименты проводились с концентрацией морфина 100 нМ. Почти полное «закрытие раны» наблюдалось через 14 часов. Эффект был даже более выраженным, чем с положительным контролем TGF-ß (80% закрытая площадь раны; рис. 3 A).

    Рисунок 3. Эффект морфина на закрытие искусственной «раны» в клетках TR146.

    Конфлюэнтные культуры клеток стимулировали 0,01, 0,1, 1 и 10 мкМ морфина и инкубировали в течение 14 часов (серые столбцы). Морфин значительно ускорял закрытие царапины по сравнению с необработанными клетками (0) и TGF-ß. Предварительная инкубация с налоксоном (10 мкМ) в течение 1 ч привела к значительному уменьшению площади закрытой раны в% (черный столбец). * p≤0,05, ** p≤0.01. B Репрезентативные изображения анализа царапин. TR146 стимулировали морфином (100 нМ) или TGF-β (1 нг / мл) в течение 14 часов при 37 ° C.A) изображает царапину сразу после ранения, B) после 14 часов инкубации, n = 6.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042616.g003

    Чтобы выяснить, опосредуется ли этот эффект усиления миграции морфином опиоидным рецептором, клетки предварительно инкубировали с неселективным антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном (10 мкМ) в течение 1 ч при 37 ° C. Впоследствии был добавлен морфин. Площадь закрытой раны значительно уменьшилась, соответственно, тогда как для TGF-ß или отрицательного контроля не наблюдалось значительных изменений (рис.3). Стабильные результаты наблюдались и для первичных кератиноцитов полости рта (данные не показаны).

    Чтобы выяснить, какой рецептор отвечает за стимуляцию миграции клеток, клетки предварительно инкубировали с селективным антагонистом DOR налтриндолом (10 мкМ), селективным антагонистом MOR CTOP (10 мкМ) и селективным антагонистом KOR нор-биналторфимином (10 мкМ) . После предварительной обработки после применения морфина с селективным антагонистом MOR и KOR было закрыто около 79% площади раны. Напротив, после предварительной инкубации с селективным антагонистом DOR налтриндолом закрылось только около 22% площади царапины (рис.4). На миграцию клеток, опосредованную TGF-β, не наблюдалось никакого ингибирующего эффекта (фиг. 4B).

    Рис. 4. Анализ царапин.

    A) изображает царапину сразу после ранения, B) после 14 часов инкубации. Эффект морфина, усиливающий миграцию, подавлялся налоксоном и налтриндолом, что указывает на DOR-опосредованный эффект (n = 5). B Эффект селективного антагониста опиоидных рецепторов TR146 на закрытие раны; Площадь закрытой раны% после 14 часов обработки, предварительная инкубация с NL; налоксон 10 мкМ, мкл; Антагонист MOR, D; Антагонист DOR, k; Антагонист KOR за 1 час до стимуляции клеток морфином (n = 5).Антагонисты OR не проявляли никакого эффекта на миграцию клеток, стимулированную TGF-β. *** p≤0,001.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042616.g004

    Результаты были подтверждены с использованием селективных агонистов опиоидных рецепторов: DAMGO для MOR, DPDPE для DOR и U-69593 для KOR. Селективный агонист DOR DPDPE (100 нм, 81% закрытая площадь раны) усиливал миграцию в такой же степени, как морфин (84%) и TGF-ß (82%). Напротив, стимуляция клеток DAMGO или U-69593 не усиливала закрытие раны (рис.5). Эти результаты были подтверждены и с HOK.

    Фигура 5. Влияние селективных агонистов опиоидных рецепторов на «закрытие раны» в клетках TR146.

    Площадь закрытой раны% после 14 часов воздействия селективным агонистом опиоидных рецепторов для MOR (DAMGO), KOR (U-69593) и DOR (DPDPE) (100 нМ) по сравнению с морфином (100 нМ). TGF-ß (1 нг / мл) служил положительным контролем (n = 3). *** p≤0,001.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042616.g005

    Ключевая роль DOR была дополнительно подтверждена экспериментами siRNA.После 48 ч инкубации эффективность нокдауна для MOR, DOR и KOR составила 74,5 ± 6,8%, 76,3 ± 12% и 74 ± 7,4% соответственно. Царапающий анализ показал значительное снижение миграции клеток, нокаутировавших DOR (степень закрытия раны: 14%). Напротив, не наблюдалось никаких эффектов для MOR (степень закрытия раны: 80%) и KOR нокдаун клеток (степень закрытия раны: 82%) (фиг. 6 A, B).

    Рис. 6. Анализ царапин.

    A) изображает царапину сразу после ранения, B) после 14 часов инкубации. Эффект морфина, усиливающий миграцию, подавлялся после подавления DOR с помощью миРНК.Миграция не изменилась после нокдауна MOR и KOR (n = 3). B Эффект подавления миРНК опиоидных рецепторов на «закрытие раны»; Площадь закрытой раны% после 14 часов обработки морфином, предварительно инкубированных с миРНК MOR, миРНК KOR и миРНК KOR (n = 3). ** p≤0.01.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042616.g006

    Жизнеспособность и пролиферация клеток

    Анализ

    BrdU проводили для того, чтобы выяснить, может ли эффект морфина увеличивать миграцию клеток смещен за счет стимуляции пролиферации клеток.Стимулированные морфином эпителиальные клетки полости рта (TR146 и HOK) не показали значительного увеличения пролиферации клеток при любой концентрации (данные не показаны). Напротив, воздействие TGF-β действительно приводило к значительному увеличению пролиферации клеток.

    Чтобы убедиться, что морфин не оказывает цитотоксического действия на эпителиальные клетки полости рта, был проведен тест МТТ. Не было обнаружено цитотоксичности морфина при применении в диапазоне концентраций от 1 нМ до 100 мкМ (данные не показаны).

    Определение участия MAPK в миграции клеток, стимулированной морфином

    Чтобы выяснить роль Erk 1/2 в миграции эпителиальных клеток полости рта в ответ на стимуляцию морфином, мы сначала провели анализ заживления ран in vitro в присутствии селективного ингибитора Erk1 / 2 U0126.Через 14 часов миграция клеток не стимулировалась - эффект морфина и TGF-β, усиливающий миграцию клеток, полностью подавлялся. Только 18% и 20% площади раны были закрыты после обработки морфином (100 нМ) и TGF-β (1 нг / мл) в присутствии U0126, что указывает на то, что Erk 1/2 является важным компонентом пути миграции клеток. активируется морфином и TGF-β (данные не показаны). Кроме того, вестерн-блоттинг-анализ фосфорилированного (p-) Erk 1/2, общего Erk 1/2, p-p38 MAPK, p38 MAPK, p-JNK 1/2 и JNK 1/2 после стимуляции морфином и TGF-ß был выполнен.Результаты показали зависящее от времени увеличение фосфорилирования Erk 1/2 и p38 в ответ на морфин, тогда как этот эффект блокировался, когда клетки предварительно инкубировали с U0126 (фиг. 7 A). Фосфорилированная форма JNK1 / 2 не показывала значительного увеличения с морфином, но выраженного эффекта с TGF-ß. Количественный анализ показал двукратное увеличение как p-Erk, так и p-p38 после 10-минутной стимуляции морфином (фиг. 7 B).

    Рисунок 7. Вестерн-блот-анализ эпителиальных клеток полости рта, демонстрирующий эффект морфина (100 нМ), TGF-β (1 нг / мл) в присутствии и без селективного ингибитора фосфорилирования ERK 1/2 U0126 (10 мкМ). по фосфорилированию p38, Erk 1/2 и JNK 1/2, n = 3.

    B Относительная экспрессия белков p-ERK 1/2, p38 и JNK 1/2 после стимуляции морфином в течение 5, 10, 15 минут или TGF-β в течение 5 минут. Результаты представлены как отношение фосфорилированной формы к общему количеству и нормализованы к отрицательному контролю, n = 3. * p≤0,05.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042616.g007

    Обсуждение

    Периферические антиноцицептивные эффекты опиоидов были впервые описаны около тридцати лет назад [27].В 1990-х годах появились доказательства того, что такие эффекты опосредуются опиоидными рецепторами, локализованными на периферических сенсорных нейронах и тканях [10]. Позднее опиоидные рецепторы были также обнаружены на иммунных клетках, таких как лимфоциты, гранулоциты и т. Д., И на дермальных структурах, таких как кератиноциты и фибробласты (см. Обзор: [9]). Экспрессия опиоидных рецепторов на дермальных структурах важна для взаимодействия нервов и кожи с точки зрения обезболивания, дифференцировки и миграции клеток. Кроме того, различные исследования описывают стимулирующее действие агонистов эндогенных и экзогенных опиоидных рецепторов на миграцию кератиноцитов и, таким образом, на образование грануляционной ткани и реэпителизацию ран [19], [20], [28].В нашем исследовании мы исследовали, присутствуют ли опиоидные рецепторы также на эпителиальных клетках полости рта и как агонисты опиоидных рецепторов влияют на поведение клеток с точки зрения миграции клеток. Эта информация может открыть новую терапевтическую основу для лечения язв в полости рта, возникающих, например, во время мукозита полости рта. Для этой цели мы использовали линию оральных эпителиальных клеток TR146, которая, несмотря на то, что была изолирована от плоскоклеточного рака слизистой оболочки рта, экспрессирует все естественные основные маркеры эпителиальной базальной мембраны и эпителиальной дифференцировки [29].Кроме того, TR146 также используется для конструирования in vitro моделей орального эпителия [30]. Чтобы гарантировать переносимость результатов и данных, мы также повторили эксперименты с использованием первичных кератиноцитов ротовой полости человека. Никаких различий между клеточной линией и первичными клетками не наблюдалось.

    Все основные опиоидные рецепторы mu, дельта и каппа экспрессируются в TR146 и первичном HOK (рис. 1 A, 1 B, 2). Как и ожидалось, уровни экспрессии были ниже по сравнению с клеточной линией нейробластомы SHSY5Y, которая служила положительным контролем.Интересно, что мы обнаружили более высокие уровни мРНК DOR в эпителиальных клетках полости рта по сравнению с NHK [7], [8], [28], [31], [32] и клетками нейробластомы, которые в большом количестве экспрессируют MOR и DOR. но KOR только в следах [33], [34]. Уменьшение боли у пациентов, страдающих мукозитом полости рта, при использовании жидкости для полоскания рта с морфином [14] уже указывало на вовлечение периферических опиоидных рецепторов.

    На основании этих результатов мы исследовали влияние морфина на миграцию эпителиальных клеток полости рта.Мы выбрали использование морфина в качестве модельного агониста опиоидных рецепторов, поскольку ранее было показано, что эффект опиоидов, усиливающий миграцию клеток, является групповым [20]. Здесь мы смогли продемонстрировать стимулирующий эффект морфина на миграцию клеток эпителиальных клеток полости рта (рис. 3 A, 3 B), что является предпосылкой для реэпителизации и закрытия раны in vivo . Морфин, облегчающий миграцию клеток, зависел от дозы. Интересно, что по сравнению с NHK полное «закрытие раны» наблюдалось уже после 14 часов инкубации с морфином.С NHK такой же эффект можно было измерить только через 48 часов опиоидной стимуляции [20]. Однако дальнейшее увеличение концентрации морфина (до 10 мкМ), по-видимому, имело обратный эффект на миграцию оральных эпителиальных клеток, хотя миграция клеток все еще была усилена по сравнению с необработанным контролем. Сопоставимые результаты были описаны Ohshima и др., Которые наблюдали аналогичные эффекты при использовании эпидермального фактора роста EGF [35]. Другие исследования продемонстрировали ингибирование ангиогенеза высокими дозами морфина и β-эндорфина в анализе CAM [36]. Причины этого неоднозначны, эффекты морфина на пролиферацию клеток или цитотоксичность были исключены.Возможно, это связано с неспецифической активностью чрезмерных доз морфина [37]. Однако необходимы дальнейшие исследования по этому поводу.

    Стимулирующее действие морфина на миграцию клеток исчезло, когда оральные эпителиальные клетки были предварительно инкубированы с неселективным антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном, что явно указывает на опосредованный опиоидным рецептором эффект. Это также было описано для других клеток, особенно клеток дермы [18], [20]. Чтобы выяснить, какой опиоидный рецептор в частности отвечает за стимуляцию миграции клеток, мы инкубировали оральные эпителиальные клетки с селективными антагонистами и агонистами опиоидных рецепторов и подавили экспрессию MOR, KOR и DOR с помощью РНК-интерференции перед применением морфина.Мы четко идентифицировали DOR как ответственный рецептор. Наши результаты хорошо согласуются с другими исследованиями, которые продемонстрировали замедленное заживление ран и гипертрофию эпидермиса у мышей с нокаутом DOR [38]. Таким образом, подчеркивается ключевая роль DOR в процессе заживления ран, и можно сделать вывод, что DOR играет важную роль в дифференцировке и миграции клеток во время заживления ран.

    Очевидно, морфин и TGF-β стимулируют миграцию эпителиальных клеток аналогичными путями. В общем, TGF-ß инициирует передачу сигналов путем сборки рецепторных комплексов, которые активируют факторы транскрипции Smad, что приводит к регуляции широкого спектра клеточных процессов, таких как рост и миграция клеток [39], [40].TGF-ß также активирует не-Smad пути, включая Erk 1/2 MAPK [41], [42], JNK и p38 MAPK [43], [44]. Наши результаты хорошо согласуются с этими открытиями, показывающими, что TGF-β увеличивает фосфорилирование Erk 1/2, p38 и JNK 1/2 (рис. 7 A). Для морфина мы обнаружили зависящую от времени активацию Erk 1/2 и p38 MAPK, но не для JNK. Erk 1/2 имеет решающее значение для регуляции миграции и пролиферации клеток [45], [46], [47]. p38 MAPK важен для миграции кератиноцитов человека [48].Кроме того, наши исследования указывают на положительный перекрестный обмен между p38 и Erk MAPK в оральном эпителии, поскольку фосфорилирование p38 блокируется после ингибирования фосфорилирования Erk 1/2 с использованием селективного антагониста U0126 (рис. 7 A). Это было описано ранее [49], [50]. Подобно оральным эпителиальным клеткам, одновременная активация Erk и p38 происходит в меланоме, и положительное перекрестное взаимодействие между двумя членами MAPK стимулирует миграцию и пролиферацию клеток [51]. Хотя необходимы дополнительные исследования для полного понимания точных механизмов передачи сигналов, лежащих в основе миграции клеток, стимулированной морфином, это исследование определенно показывает участие членов MAPK Erk 1/2 и p38.

    В заключение, наши открытия могут открыть новую терапевтическую рациональность для лечения пациентов с вызванным химио- / лучевой терапией мукозитом полости рта. Основанием для этого является наличие OR на эпителии полости рта. Местное применение опиоидов может способствовать эффективному уменьшению боли, облегчению заживления и закрытия ран за счет стимуляции миграции клеток. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования, особенно в более сложных системах in vitro, и in vivo, .Тем не менее морфин может быть эффективным и безопасным вариантом лечения ран ротовой полости.

    Благодарности

    Мы очень признательны за то, что нам разрешили провести Вестерн-блоттинг в лаборатории профессора доктора Буркхарда Клейзера из Потсдамского университета.

    Вклад авторов

    Эксперимент задумал и спроектировал: NC MSK SK. Проведены эксперименты: NC. Проанализированы данные: НЦ МСК СК. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: NC MSK SK. Написал статью: NC SK.

    Ссылки

    1. 1. Bellm LA, Epstein JB, Rose-Ped A, Martin P, Fuchs HJ (2000) Сообщения пациентов об осложнениях трансплантации костного мозга. Поддержите лечение рака 8: 33–39.
    2. 2. Silvermann S Jr (2007) Диагностика и лечение мукозита полости рта. J Поддержите Онкол 5: 13–21.
    3. 3. Sonis ST (2007) Патобиология орального мукозита: новые идеи и возможности. J Поддержите Онкол 5: 3–11.
    4. 4. Stone R, Fliedner MC, Smiet AC (2005) Управление оральным мукозитом у больных раком.Eur J Oncol Nurs 9 Suppl 1: S24–32.
    5. 5. Stein C (2003) Опиоидные рецепторы на периферических сенсорных нейронах. Adv Exp Med Biol 521: 69–76.
    6. 6. Stein C, Schafer M, Machelska H (2003) Атакующая боль у ее источника: новые взгляды на опиоиды. Нат Мед 9: 1003–1008.
    7. 7. Bigliardi PL, Bigliardi-Qi M, Buechner S, Rufli T (1998) Экспрессия мю-опиатного рецептора в эпидермисе и кератиноцитах человека. J Invest Dermatol 111: 297–301.
    8. 8.Bigliardi-Qi M, Sumanovski LT, Buchner S, Rufli T, Bigliardi PL (2004) Му-опиатный рецептор и экспрессия бета-эндорфина в нервных окончаниях и кератиноцитах в коже человека. Дерматология 209: 183–189.
    9. 9. Rachinger-Adam B, Conzen P, Azad SC (2011) Фармакология периферических опиоидных рецепторов. Curr Opin Anaesthesiol 24: 408–413.
    10. 10. Stein C (1993) Периферийные механизмы опиоидной анальгезии. Анест Аналг 76: 182–191.
    11. 11. Schäfer M, Imai Y, Uhl GR, Stein C (1995) Воспаление усиливает анальгезию, опосредованную периферическими мю-опиоидными рецепторами, но не транскрипцию мю-опиоидных рецепторов в ганглиях задних корешков.Eur J Pharmacol 279: 165–169.
    12. 12. Stein C (1995) Контроль боли в периферических тканях с помощью опиоидов. N Engl J Med 332: 1685–1690.
    13. 13. Stein C, Hassan AH, Przewlocki R, Gramsch C, Peter K, et al. (1990) Опиоиды из иммуноцитов взаимодействуют с рецепторами сенсорных нервов, подавляя ноцицепцию при воспалении. Proc Natl Acad Sci U S A 87: 5935–5939.
    14. 14. Cerchietti LC, Navigante AH, Bonomi MR, Zaderajko MA, Menendez PR, et al.(2002) Влияние местного морфина на боль, связанную с мукозитом, после сопутствующей химиолучевой терапии при раке головы и шеи. Рак 95: 2230–2236.
    15. 15. Flock P (2003) Пилотное исследование по определению эффективности геля диаморфина для контроля боли при пролежнях. J Pain Symptom Manage 25: 547–554.
    16. 16. LeBon B, Zeppetella G, Higginson IJ (2009) Эффективность местного применения опиоидов в паллиативной помощи: систематический обзор. J Pain Symptom Manage 37: 913–917.
    17. 17. Platzer M, Likar R, Stein C, Beubler E, Sittl R (2005) [Местное применение морфинового геля при воспалительных поражениях слизистой оболочки и кожи]. Шмерц 19: 296–301.
    18. 18. Poonawala T, Levay-Young BK, Hebbel RP, Gupta K (2005) Опиоиды лечат ишемические раны у крысы. Восстановление заживления ран 13: 165–174.
    19. 19. Küchler S, Wolf NB, Heilmann S, Weindl G, Helfmann J, et al. (2010) 3D-модель заживления ран: влияние морфина и твердых липидных наночастиц.J Biotechnol 148: 24–30.
    20. 20. Вольф Н.Б., Кюхлер С., Радовски М.Р., Блашке Т., Крамер К.Д. и др. (2009) Влияние опиоидов и наночастиц на модели заживления ран in vitro. Eur J Pharm Biopharm 73: 34–42.
    21. 21. Cerchietti LC, Navigante AH, Korte MW, Cohen AM, Quiroga PN и др. (2003) Потенциальная польза периферических анальгетических свойств морфина при боли, связанной со стоматитом: пилотное исследование. Боль 105: 265–273.
    22. 22. Gysler A, Lange K, Korting HC, Schäfer-Korting M (1997) Биотрансформация предникарбатов в кератиноцитах и ​​фибробластах крайней плоти человека.Pharm Res 14: 793–797.
    23. 23. О'Кейн С., Фергюсон М. В. (1997) Преобразование бета-фактора роста и заживление ран. Int J Biochem Cell Biol 29: 63–78.
    24. 24. Geback T, Schulz MM, Koumoutsakos P, Detmar M (2009) TScratch: новый и простой программный инструмент для автоматического анализа тестов на заживление монослойных ран. Биотехники 46: 265–274.
    25. 25. Мосманн Т. (1983) Быстрый колориметрический анализ клеточного роста и выживаемости: применение для анализов пролиферации и цитотоксичности.J Immunol Methods 65: 55–63.
    26. 26. Фавата М.Ф., Хориучи К.Ю., Манос Э.Дж., Даулерио А.Дж., Стрэдли Д.А. и др. (1998) Идентификация нового ингибитора митоген-активируемой протеинкиназы киназы. J Biol Chem 273: 18623–18632.
    27. 27. Феррейра С.Х., Накамура М. (1979) II - Гипералгезия простагландина: периферическая анальгетическая активность морфина, энкефалинов и антагонистов опиоидов. Простагландины 18: 191–200.
    28. 28. Bigliardi PL, Tobin DJ, Gaveriaux-Ruff C, Bigliardi-Qi M (2009) Опиоиды и кожа - где мы находимся? Exp Dermatol 18: 424–430.
    29. 29. Rupniak HT, Rowlatt C, Lane EB, Steele JG, Trejdosiewicz LK, et al. (1985) Характеристики четырех новых линий клеток человека, полученных из плоскоклеточного рака головы и шеи. J Natl Cancer Inst 75: 621–635.
    30. 30. Moharamzadeh K, Brook IM, Van Noort R, Scutt AM, Thornhill MH (2007) Слизистая оболочка полости рта с тканевой инженерией: обзор научной литературы. J Dent Res 86: 115–124.
    31. 31. Cheng B, Liu HW, Fu XB, Sheng ZY, Li JF (2008) Сосуществование и активация трех типов опиоидных рецепторов, мю, дельта и каппа, в гипертрофических рубцах человека.Br J Dermatol 158: 713-720.
    32. 32. Салеми С., Эшлиманн А., Райш Н., Юнгель А., Гей RE и др. (2005) Обнаружение каппа- и дельта-опиоидных рецепторов в коже вне нервной системы. Biochem Biophys Res Commun 338: 1012–1017.
    33. 33. Prather PL, Tsai AW, Law PY (1994) Десенсибилизация Mu и дельта-опиоидных рецепторов в недифференцированных клетках SHSY5Y нейробластомы человека. J Pharmacol Exp Ther 270: 177–184.
    34. 34. Задина JE, Харрисон LM, Ge LJ, Kastin AJ, Chang SL (1994) Дифференциальная регуляция мю- и дельта-опиатных рецепторов морфином, селективными агонистами и антагонистами и дифференцирующими агентами в клетках нейробластомы человека SH-SY5Y.J Pharmacol Exp Ther 270: 1086–1096.
    35. 35. Ohshima M, Sato M, Ishikawa M, Maeno M, Otsuka K (2002) Физиологические уровни эпидермального фактора роста в слюне стимулируют миграцию клеток линии эпителиальных клеток полости рта, HO-1-N-1. Eur J Oral Sci 110: 130–136.
    36. 36. Pasi A, Qu BX, Steiner R, Senn HJ, Bar W и др. (1991) Ангиогенез: модуляция опиоидами. Gen Pharmacol 22: 1077–1079.
    37. 37. Фаруки М., Ли Й., Роджерс Т., Пунавала Т., Гриффин Р.Дж. и др.(2007) Ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб предотвращает хроническое индуцированное морфином стимулирование ангиогенеза, роста опухоли, метастазирования и смертности без ущерба для обезболивания. Br J Cancer 97: 1523–1531.
    38. 38. Bigliardi-Qi M, Gaveriaux-Ruff C, Zhou H, Hell C, Bady P и др. (2006) Удаление дельта-опиоидного рецептора у мышей изменяет дифференцировку кожи и замедляет заживление ран. Дифференциация 74: 174–185.
    39. 39. Massague J (1998) Трансдукция сигнала TGF-бета. Анну Рев Биохим 67: 753–791.
    40. 40. Massague J, Chen YG (2000) Controlling TGF-beta signaling. Гены Дев 14: 627–644.
    41. 41. Юэ Дж., Фрей Р.С., Малдер К.М. (1999) Перекрестная связь между сигнальными путями Smad1 и Ras / MEK для TGFbeta. Онкоген 18: 2033–2037.
    42. 42. Hartsough MT, Mulder KM (1995) Трансформирующий фактор роста бета-активация p44mapk в пролиферирующих культурах эпителиальных клеток. J Biol Chem 270: 7117-7124.
    43. 43. Weston CR, Davis RJ (2007) Путь передачи сигнала JNK.Curr Opin Cell Biol 19: 142–149.
    44. 44. Чжан Ю.Е. (2009) Не-Smad пути передачи сигналов TGF-бета. Cell Res 19: 128–139.
    45. 45. Чен З., Гибсон Т. Б., Робинсон Ф., Сильвестро Л., Пирсон Г. и др. (2001) MAP-киназы. Chem Rev 101: 2449–2476.
    46. 46. Хуанг С., Якобсон К., Шаллер М.Д. (2004) MAP-киназы и миграция клеток. J Cell Sci 117: 4619–4628.
    47. 47. Пирсон Дж., Робинсон Ф., Бирс Гибсон Т., Сюй Б. Е., Карандикар М. и др.(2001) Пути киназ, активируемых митогеном (MAP): регуляция и физиологические функции. Endocr Rev 22: 153–183.
    48. 48. Ли В., Надельман С., Генри Дж., Фан Дж., Мюлленхофф М. и др. (2001) Путь p38-MAPK / SAPK необходим для миграции кератиноцитов человека на кожный коллаген. J Invest Dermatol 117: 1601–1611.
    49. 49. Moon SE, Bhagavathula N, Varani J (2002) Стимуляция кератиноцитами продукции и пролиферации матриксной металлопротеиназы-1 в фибробластах: регуляция посредством событий передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы.Br J Cancer 87: 457–464.
    50. 50. Ибрагим А.С., Эль-Ремесси А.Б., Матрагун С., Чжан В., Патель Й и др. Активация и воспаление микроглии сетчатки, вызванные гликозилированным амадори альбумином на крысиной модели диабета. Диабет 60: 1122–1133.
    51. 51. Estrada Y, Dong J, Ossowski L (2009) Положительные перекрестные помехи между ERK и p38 в меланоме стимулируют миграцию и пролиферацию in vivo. Меланома пигментных клеток Res 22: 66–76.

    Противовоспалительное действие дистиллята гамамелиса, наносимого местно на кожу

  • 1.

    Бейтман Д. Н. (1989) Клиническая фармакология актуальных стероидов. В: Greaves MW, Shuster S (eds) Pharmacology of the Skin II. Springer, Berlin Heidelberg New York, стр. 239–249

    Google Scholar

  • 2.

    Robertson DB, Maibach HI (1989) Глюкокортикоиды для местного применения. В: Schleimer RP, Claman HN, Oronsky A (eds) Противовоспалительное действие стероидов. Основные и клинические аспекты. Academic Press, Сан-Диего, стр. 494–524

    Google Scholar

  • 3.

    Schäfer-Korting M (1993) Глюкокортикоиды для местного применения: что было достигнуто; что еще предстоит сделать. In: Korting HC, Maibach HI (eds) Актуальные глюкокортикоиды с повышенным соотношением польза / риск. Karger, Basle (в печати)

    Google Scholar

  • 4.

    Niedner R (1991) Grundlagen einer rationalen Therapie mit externen Glukokortikosteroiden. Hautarzt 42: 337–346

    Google Scholar

  • 5.

    Aertgeerts P, Albring M, Klaschka F, Nasemann Th, Patzelt-Wenczler R, Rauhut K, Weigl B (1985) Vergleichende Prüfung von Kamillosan® Creme gegenüber стероидален (0,25% гидрокортисона, 0,75% флюокортинбутилового эфира) 5% Bufexamac) Externa in der Erhaltungstherapie von Ekzemerkrankungen. Zeitschr Hautkrankh 60: 270–277

    Google Scholar

  • 6.

    Петерс Х. (1988) Сучдиат и нейродермит. В: Klaschka F, Maiwald L, Patzelt-Wenczler R (eds) Wirkungsweise und Anwendungsformen der Kamille.Grosse Verlag, Берлин, стр. 45–48

    Google Scholar

  • 7.

    Pfister R (1981) Zur Problematik der Behandlung und Nachbehandlung chronischer Dermatosen. Eine klinische Studie über Hametum Salbe. Fortschr Med 99: 1264–1268

    Google Scholar

  • 8.

    Schweiker RS ​​(1982) Лекарственные средства для защиты кожи, отпускаемые без рецепта людьми; создание монографии; и возобновление административного учета.Fed Reg (США) 47: 39436–39451

    Google Scholar

  • 9.

    Sorkin B (1980) Hametum Salbe, eine kortikoidfreie antiinflammatorische Salbe. Phys Med Rehab 21: 53–57

    Google Scholar

  • 10.

    Della Loggia R (1985) Lokale antiphlogistische Wirkung der Kamillen-Flavone. Dtsch Apoth Ztg 125 [Приложение 1]: 9–11

    Google Scholar

  • 11.

    Albring M, Albrecht H, Alcorn G, Lücker PW (1983) Измерение противовоспалительного эффекта соединения на коже добровольцев. Meth Find Exp Clin Pharmacol 5: 575–577

    Google Scholar

  • 12.

    Nissen HP, Biltz H, Kreysel HW (1988) Profilometrie, eine Methode zur Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit von Kamillosan® Salbe. Zeitschr Hautkrankh 63: 184–190

    Google Scholar

  • 13.

    Gesztes A, Mezei M (1988) Местная анестезия кожи тетракаином в липосомах. Анест Анальг (Нью-Йорк) 67: 1079–1081

    Google Scholar

  • 14.

    Weiner N, Williams N, Birch G, Ramachandran C, Shipman C, Jr., Flynn G (1989) Местная доставка инкапсулированного в липосомы интерферона оценивалась на модели кожного герпеса морской свинки. Антимикробные агенты Chemother 33: 1217–1221

    Google Scholar

  • 15.

    Ярош Д.Б., Цимис Дж., Йи В. (1990) Усиление репарации ДНК при УФ-повреждении в коже мыши и человека с помощью липосом, содержащих фермент репарации ДНК. J Soc Cosmet Chem 41: 85–92

    Google Scholar

  • 16.

    Korting HC, Zienicke H, Schäfer-Korting M, Braun-Falco O (1990) Липосомная инкапсуляция улучшает эффективность бетаметазона дипропионата при атопической экземе, но не при вульгарном псориазе. Eur J Clin Pharmacol 39: 349–351

    Google Scholar

  • 17.

    Jacobs M, Martin GP, ​​Marriott C (1988) Влияние фосфатидилхолина на местную биодоступность кортикостероидов, оцениваемую с помощью анализа побледнения кожи человека. J Pharm Pharmacol 40: 829–833

    Google Scholar

  • 18.

    Ljunggren B, Möller H (1973) Влияние кортикостероидов на ультрафиолетовую эритему и пигментацию у человека. Arch Derm Forsch 248: 1–12

    Google Scholar

  • 19.

    Wells GC (1957) Влияние гидрокортизона на стандартизованные травмы поверхности кожи. Br J Dermatol 69: 11–18

    Google Scholar

  • 20.

    Brogden RN, Pinder RM, Sawyer PR, Speight TM, Avery GS (1975) Bufexamac: обзор его фармакологических свойств и терапевтической эффективности при воспалительных дерматозах. Наркотики 10: 351–356

    Google Scholar

  • 21.

    Schäfer-Korting M, Korting HC (1992) Ekzeme, Ekzemtherapie heute.Dtsch Apoth Ztg 132: 59–69

    Google Scholar

  • 22.

    Гривз М.В., Шустер С. (1989) Нестероидные противовоспалительные средства и кожа. В: Greaves MW, Shuster S (eds) Pharmacology of the Skin II. Springer, Berlin Heidelberg New York, стр 301–305

    Google Scholar

  • 23.

    Comaish JS (1987) Влияние дегтя и ультрафиолета на кожу. J Invest Dermatol 88: 61s-64s

    Google Scholar

  • 24.

    Elmets CA (1992) Кожный фотоканцерогенез. В: Мухтар Х (ред) Фармакология кожи. CRC Press, Бока-Ратон, стр. 389–416

    Google Scholar

  • 25.

    Морс П.Ф., Хорробин Д.Ф., Манку М.С., Стюарт Дж. К. М., Аллен Р., Литтлвуд С., Райт С., Бертон Дж., Гулд Д. Д., Холт П. Дж., Янсен К. Т., Маттила Л., Мейгель В., Деттке Т., Векслер Д. , Guenther L, Bordoni A, Patrizi A (1989) Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований эффективности Epogam при лечении атопической экземы.Взаимосвязь между изменениями незаменимых жирных кислот в плазме и клиническим ответом. Br J Dermatol 121: 75–90

    Google Scholar

  • 26.

    Zesch A (1992) Клинические нормативные аспекты местных липосомальных препаратов с особым вниманием к аспектам безопасности. В: Braun-Falco O, Korting HC, Maibach HI (eds) Liposome Dermatics. Springer, Berlin Heidelberg New York, стр. 288–296

    Google Scholar

  • 27.

    Wilhelm K-P, Surber C, Maibach HI (1989) Количественная оценка раздражающего дерматита лаурилсульфатом натрия у человека: сравнение четырех методов: отражение цвета кожи, трансэпидермальная потеря воды, лазерное доплеровское измерение потока и визуальные оценки. Arch Dermatol Res 281: 293–295

    Google Scholar

  • 28.

    Schäfer-Korting M, Korting HC, Braun-Falco O (1989) Липосомные препараты: шаг вперед в местной лекарственной терапии кожных заболеваний? J Am Acad Dermatol 21: 1271–1275

    Google Scholar

  • 29.

    Röding J (1992) Свойства и характеристика прелипосомальных систем. В: Braun-Falco O, Korting HC, Maibach HI (eds) Liposome Dermatics. Springer, Berlin Heidelberg New York, стр. 110–117

    Google Scholar

  • Критический обзор методов измерения скорости переходной регрессии конденсированных систем

    (1). В.Э. Зарко. Международный журнал энергетических материалов и химического движения 3 (1994) 600–623.Crossref

    (2). Р. Фрай, Л. ДеЛука, Г. Гадио, Р. Фредерикс, Р. Стрекер, Х.-Л. Бессер, А. Уайтхаус, Ж.-К. Трэно, Д. Рибро и Ж. Рейно. Методы измерения скорости горения твердого топлива, используемые в двигательном сообществе НАТО. AIAA 2001-3948, 37-я конференция и выставка AIAA / ASME / SAE / ASEE JPC, 8-11 июля 2001 г., Солт-Лейк-Сити, Юта. Crossref

    (3). R.M. Салиццони, W.H. Се, К.К. Куо, Измерения температурной чувствительности и регрессионного поведения семейства пропеллентов на основе бора с очень высокой скоростью горения, в: Сжигание твердого ракетного топлива на основе бора и твердого топлива, K.К. Куо и Р. Пейн, редакторы, CRC Press, январь 1993 г., стр. 438-452.

    (4). W.H. Се, Дж.М. Чар, К.С. Се, К.К. Куо, Моделирование и измерение эрозионного горения ракетного топлива, AIAA Paper 1986-1451, AIAA / ASME / SAE / ASEE 22-я Конференция по совместным двигательным установкам, 16-18 июня 1986 г., Хантсвилл, Алабама. Crossref

    (5). Н. Эйзенрайх, Х. Куглер, Ф. Синн, Горючее, взрывчатые вещества, пиротехника 12 (1987) 78–80. Crossref

    (6). W.A. Wright.Техника ультразвукового контроля толщины. Отрасль аэрокосмических технологий. Вашингтон, округ Колумбия, 1969, стр. 69-72.

    (7). П. Куентцманн, Дж. К. Демараис и Ф. Коти. Ультразвуковое измерение скорости горения твердого канатика, La Recherche Aerospatiale, 1979, № 1, 55-72.

    (8). J.C. Traineau, P. Kuentzmann, J. Propul. Мощность 2 (1986) 215‒222. Crossref

    (9). Ф. Дейкстра, P.A.O.G. Кортинг, Р.П. ван ден Берг, Измерение скорости ультразвуковой регрессии в ПВРД на твердом топливе, AIAA 90-1963, 9 стр.26-я конференция по совместным двигательным установкам AIAA / SAE / ASME / ASEE, 1990, Орландо, Флорида. Crossref

    (10). Ф. Коти и Дж. К. Демараис, Ультразвуковое измерение скорости горения неотвержденного твердого топлива, 21-й Международный конгресс ИКТ, Карлсруэ, 3-6 июля 1990 г., 14 страниц.

    (11). С.В. Шелтон, Методика измерения скорости горения твердого топлива во время быстрых переходных процессов давления, 4-я конференция ICRPG Combustion Conference, CPIAPubl.162, vol. l, Сильвер Спринг, мкр., декабрь.1967, стр. 361-372.

    (12). Л.Д. Стрэнд, Р.П. Макнамара, Прогресс в астронавтике и воздухоплавании 63 (1978) 155–172. Crossref

    (13). Л.Д. Стрэнд, К. Магиавала, Р.П. Макнамара, J. ​​Spacecraft Rockets 17 (1980) 483–488. Crossref

    (14). Б.А. Аничин, Б. Йоджич, Д. Благоевич, М. Аджич, В. Милосавлевич, Combust. Пламя 64 (1986) 309–319. Crossref

    (15). В.Э. Зарко, Д. Вдовин, В. Перов, Горение, взрыв и ударные волны 36 (1) (2000) 62–71.Crossref

    (16). В.Э. Зарко, В. Перов, А. Кискин, Микроволны как инструмент для характеристики энергетических материалов. AIAA-02-0190. 40-я встреча и выставка AIAA Aerospace Sciences Meetings, Aerospace Sciences Meetings, 2002. Crossref

    (17). О.Я. Романов, В. Тархов, Г. Шелухин, Взрыв и ударные волны 13 (1977) 789–790. Crossref

    (18). В.Д. Кочаков, А.Е. Аверсон, С.А. Абруков, Горение, взрыв и ударные волны 14 (1978) 126–127.Crossref

    (19). T. Brill, Prog. Энергия сгорания. Sci. 18 (1992) 91–116. Crossref

    (20). СРЕДНИЙ. Худяков, Г. Gorvard, Je. В. Конев, В.Ф. Михеев, Физика Горения и Взрыва

    а. [Горение, взрыв и ударные волны] 3 (1967) 462–464.

    (21). В.Ф. Михеев, В. Зарко, С. Борин, К. Куценогий, В. Симоненко, 14-е совещание по аэрокосмическим наукам, Прогресс в космонавтике и воздухоплавании 63 (1976) 173–187.Crossref

    (22). К.Е. Херманс, AIAA Journal 5 (10) (1967) 1775–1778. Crossref

    (23). К.Ф. Инь, К. Э. Херманс, 9-е совещание по аэрокосмическим наукам, 1971. Crossref

    (24). У. Карретта, Дж. Коломбо, К. Гуарнери, Электростатический метод измерения мгновенной скорости горения твердых материалов, Отчет о деятельности, CNPM, Милан, сентябрь 1992 г., 44 стр.

    (25). К. Клагер, Г.А. Циммерман, Установившаяся скорость горения и влияющие факторы: результаты экспериментов, В: Л.Де Лука, Э. У. Прайс, М. Саммерфилд, редакторы, «Нестационарная скорость горения и стабильность горения твердого топлива», v.143, Progress in Astronautics and Aeronautics, 1992, Вашингтон, округ Колумбия, стр. 59-110.

    (26). В.А. Архипов, С.С. Бондарчук, А.Г. Коротких. Горение, взрыв и ударные волны 46 (2010) 564–569. Crossref

    (27). СМ. Mihlfeith, A.D. Baer, ​​N.W. Райан, AIAA Journal 10 (1972) 1280–1285. Crossref

    (28).В.Н. Симоненко, В. Зарко. Физика Горения и Взрыва 17 (1981) 129–132.

    (29). В.Э. Зарко, В. Симоненко, А. Кискин, Успехи космонавтики и воздухоплавания 43 (1992) 363–398. Crossref

    (30). С.Ф. Сын Р.Ф. Берр, M.Q. Брюстер, Дж. Финлинсон, Д. Хансон-Парр, Нестационарное горение твердого топлива с внешним лучистым тепловым потоком: сравнение моделей с экспериментом, AIAA Paper 91-2194, 27-я конференция Joint Propulsion Conference, 24-26 июня 1991 г., Сакраменто , CA.См. Также: С.Ф. Сын. Неустойчивое горение энергетических твердых тел, движущихся лучистым тепловым потоком », канд. диссертация, Урбана, Иллинойс (1994). Crossref

    (31). А.Б. Кискин, В. Симоненко. Горение, взрыв и ударные волны 36 (1) (2000) 48–53. Crossref

    (32). А.Б. Кискин, Э. Вольпе, Л. Де Лука. Горение, взрыв и ударные волны 36 (1) (2000) 39–47. Crossref

    (33). А.Б. Кискин, Э. Вольпе, Л. Де Лука. Горение, взрыв и ударные волны 50 (2014) 168–177.Crossref

    (34). Взрыв и ударные волны 50 (2014) 739–741. Crossref

    предложений о работе - Panda Security

    Старший специалист по обратному поиску вредоносного ПО (Валенсия / Мадрид)

    День из жизни

    В рамках группы Critical Malware в Лаборатории вы будете работать над устранением новейших опасных вредоносных программ, исследовать новые направления и методы атак, используемые киберпреступными организациями и кибер-субъектами, создавать обнаружения, разрабатывать технологии защиты и проводить исследования.Вы будете работать в составе специализированной группы экспертов по устранению вредоносных программ.

    В составе команды вы будете выполнять анализ путем обратного проектирования новейших и наиболее важных вредоносных программ, поступающих в лабораторию. Вы будете исследовать новые тенденции и методы атак, используемые киберпреступниками, уязвимости и способы их использования. Вы определите новые процедуры для выявления и уничтожения вредоносных программ для механизма обнаружения и лечения, создадите технические отчеты об этом новом критическом вредоносном ПО для распространения среди технических специалистов и проведете исследования вредоносных программ и тем, связанных с защитой.

    30/60/90 План

  • В 30 дней - это период обучения. Вы будете обучены инструментам, системным методам и способам работы команды в лаборатории. Вы будете вовлечены в повседневные задачи команды.
  • Через 60 дней - обучение продолжается. Вы начнете помогать членам команды с их заданиями. В зависимости от опыта и навыков вы начнете работать над собственными исследованиями.
  • Через 90 дней - обучение продолжается. Вы начнете работать над собственными проектами, исходя из приоритетных потребностей.Вы будете выполнять анализ продвинутого вредоносного ПО, новых векторов атак, новых уязвимостей, улучшений защиты, обнаружения, процедур, разработки новых технологий защиты для продуктов.
  • О позиции

    Эта должность предназначена для опытных инженеров-реверс-инженеров, которые хотят присоединиться к команде экспертов по кибербезопасности и вредоносному ПО, лучших в своей области с многолетним опытом и передовыми знаниями, для борьбы с киберпреступниками и защиты клиентов Watchguard от кибератак и вредоносных программ.

    Правильный кандидат на эту должность должен обладать глубокими знаниями в области анализа вредоносных программ и многолетним опытом в области обратного проектирования двоичных файлов. Предпочтительно предыдущий опыт работы на аналогичной должности. Требуются знания и опыт по анализу и отслеживанию кибератак и исполнителей, стоящих за ними. Должен уметь анализировать сложные и критические вредоносные файлы и владеть разными языками программирования. Требуется серьезный технический опыт в области кибербезопасности. Желателен опыт оценки уязвимости и анализа и изучения методов эксплуатации.

    Это отличная возможность для тех, кто любит обратную разработку вредоносных программ, кто хочет карьеру в области кибербезопасности и хочет иметь дело с самыми сложными и актуальными киберугрозами, атакующими организации. Если вы увлечены анализом вредоносных программ и кибербезопасностью, имеете опыт обратного проектирования вредоносных программ, знаете об уязвимостях и методах взлома, в курсе киберугроз и можете анализировать и понимать сложный вредоносный код, то это ваша позиция. находясь в поиске.

    Эта роль подчиняется непосредственно старшему техническому менеджеру группы киберразведки. Если вы ищете вызов, полны энтузиазма, целеустремленны и хотите расти в качестве аналитика вредоносных программ и инженера по кибербезопасности, WatchGuard идеально подойдет вам.

    Должностные обязанности:

    • Участвуйте в самых интересных технологических проектах и ​​решениях постоянных задач, имея прямой доступ к лучшим инженерам в области реверсирования в отрасли.
    • Ежедневный анализ угроз и сбор разведданных.
    • Оценка и анализ новых критических уязвимостей.
    • Анализируйте, обращайте внимание и обнаруживайте самые последние критические вредоносные программы.
    • Расследуйте кибератаки и методы, использованные хакерами.
    • Анализируйте новые тенденции и методы, используемые вредоносными программами и киберпреступниками.
    • Изучите методы атаки новых критических вредоносных программ на наших клиентов.
    • Разработать новую технологию для защиты наших клиентов на основе проведенных исследований.
    • Определите новые правила и технологии идентификации вредоносных программ для улучшения систем автоматической классификации на основе машинного обучения.
    • Улучшите защиту клиентов от кибератак как в конечной точке, так и в облаке.
    • Создавайте технические отчеты о критических вредоносных программах для распространения среди технических специалистов.
    • Непрерывное обучение и постоянное совершенствование технических знаний.
    • Поддерживайте отличную рабочую среду.

    Навыки и квалификация

    Требуются предварительные знания и опыт:

    • Анализ вредоносных программ и обратное проектирование.
    • инструментов обратного проектирования, таких как IDA Pro, OllyDBG, WinDBG
    • Знание других инструментов анализа вредоносных программ.
    • Разработка расширений и скриптов для этих инструментов.
    • Windows, API, пользовательское пространство Windows и пространство ядра.
    • Виртуализация и эмуляция.
    • Знание языков программирования C / C ++ / Python.
    • Знание других языков программирования и сценариев (.Net, Java, Javascript, VBscript, powersell и т. Д.).
    • Будут оценены дополнительные знания о других платформах: Linux / Mac / Android…
    • Тестирование на проникновение и знание этических принципов взлома являются плюсом.
    • Методы оценки уязвимости и эксплуатации.

    Опыт

    • Опыт работы в области анализа вредоносных программ не менее 5 лет, предпочтительно 10 лет.
    • Опыт работы с вредоносным ПО в лаборатории или в организации кибербезопасности.
    • Знание о кибербезопасности и векторах, методах и участниках атак.
    • С оценкой уязвимости и эксплуатацией.
    • Работа в команде с общими целями.
    • Развитие навыков обращения с вредоносными программами и программирования

    Применить

    Инженер по обеспечению качества (Валенсия)

    О позиции

    Вы будете частью ведущей мировой охранной компании.Вы найдете отличную рабочую среду в окружении отличных специалистов по различным технологиям.

    Должность предназначена для инженера, желательно IT или телекоммуникационного. Имея проверенный опыт работы в качестве инженера по обеспечению качества не менее 5 лет, также будут оценены опыт управления планом тестирования продукта (исследовательские тесты, новые тестовые примеры или дымовые тесты), автоматизация тестирования и знания в задачах, связанных с аспектами безопасности.

    Идеальный кандидат должен проявлять интерес к постоянному обновлению своих знаний о новых технологических достижениях, коммуникативных навыках, ответственности и инициативности.Вы будете расти и развиваться по мере роста Проекта.

    День из жизни

    Как член команды разработчиков, вы будете участником роста и развития уникального облачного решения безопасности на рынке. В своей повседневной жизни вы будете участвовать во всех этапах и областях разработки одной из самых передовых платформ для поиска угроз и аналитики безопасности на рынке с использованием методологии Agile.

    Вы будете отвечать за проверку качества решения, надзор за всеми рабочими элементами проекта, чтобы гарантировать, что все новые разработки были должным образом протестированы, определение и управление нашим планом тестирования (тестовые примеры и дымовые тесты), гарантируя, что качество продукта всегда самое лучшее.

    Вы будете присутствовать на всех процедурах и собраниях команды разработчиков, ежедневно участвуя в них, чтобы иметь весь необходимый контекст при сертификации новых версий продукта.

    Должностные обязанности:

    • Управление планом тестирования: новые тестовые примеры / дымовые тесты, выполнение тестов в каждой версии продукта, тестовая документация.
    • Отвечает за сертификацию рабочих элементов проекта. Он будет нести ответственность за их закрытие после сертификации.
    • Автоматизация тестирования API Rest
    • Вы будете одним из самых знающих специалистов по продукту для раннего обнаружения ошибок и сообщения о них команде разработчиков для решения.
    • Определите ключевые ключевые показатели эффективности для качества продукции.
    • Подготовка и представление отчетов и показателей команде.
    • Исследуйте качество продукции, чтобы вносить улучшения, чтобы добиться большего удовлетворения клиентов.

    Навыки и квалификация

    Требуются предварительные знания и опыт:

    • Azure DevOps (Visual Studio Team Services).
    • Определение, создание и выполнение тестовых случаев
    • Функциональные и автоматические тесты почтальона
    • Подготовка и проверка ошибок и определение критериев приемки
    • Убедитесь, что продукт соответствует ожиданиям при развертывании в производственной среде.
    • Непрерывная интеграция посредством автоматических тестов

    Опыт:

    • Опыт работы в качестве инженера по обеспечению качества не менее 5 лет
    • Технология ноутбуков Jupyter
    • Развертывание инфраструктуры на докерах
    • Селен
    • Знания и опыт решения задач, связанных с аспектами безопасности.

    Применить

    Проект протеома мозга HUPO

    Используйте этот URL для цитирования или ссылки на эту публикацию: http://hdl.handle.net/1854/LU-8687372

    MLA

    Reidegeld, Kai, et al. «Проект протеома мозга HUPO». ЕВРОПЕЙСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ОБЗОР , no. 1, 2006.

    APA

    Рейдегельд, К., Мейер, Х., Стефан, К., Блюггель, М., Кёртинг, Г., Чамрад, Д.,… Мартенс, Л. (2006). Проект протеома мозга HUPO. ЕВРОПЕЙСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ОБЗОР , (1).

    Чикаго, дата автора

    Рейдегельд, Кай, Хемут Мейер, Кристиан Стефан, Мартин Блюггель, Герхард Кёртинг, Даниэль Чамрад, Кристиан Шеер и др. 2006. «Проект протеома мозга HUPO». ЕВРОПЕЙСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ОБЗОР , no. 1.

    Дата автора в Чикаго (все авторы)

    Рейдегельд, Кай, Хемут Мейер, Кристиан Стефан, Мартин Блюггель, Герхард Кёртинг, Даниэль Шамрад, Кристиан Шеер, Герберт Тиле, Брукер Далтоник, Крис Тейлор, Майкл Мюллер, Рольф Апвейлер, Филип Джонс и Леннарт Мартенс.2006. «Проект протеома мозга HUPO». ЕВРОПЕЙСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ОБЗОР (1).

    Ванкувер

    1.

    Reidegeld K, Meyer H, Stephan C, Blüggel M, Körting G, Chamrad D, et al. Проект протеома мозга HUPO. ЕВРОПЕЙСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ОБЗОР. 2006; (1).

    IEEE

    [1]

    K. Reidegeld et al., «Проект протеома мозга HUPO», ЕВРОПЕЙСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ОБЗОР , вып. 1, 2006.

     @article {8687372,
      abstract = {Протеомный анализ, начатый Human Proteome Organization (HUPO) 1, является вторым крупным международным проектом консорциума после секвенирования человеческого генома в рамках Human Genome Project (HUGO) 2. Целью проекта HUPO Brain Proteome Project (BPP) 3 является получение глубоких знаний о мозге путем анализа образцов с использованием самых современных методов протеомики.},
      автор = {Рейдегельд, Кай и Мейер, Хемут и Стефан, Кристиан и Блюггель, Мартин и Кёртинг, Герхард и Чамрад, Даниэль и Шеер, Кристиан и Тиле, Герберт и Далтоник, Брукер и Тейлор, Крис и Мюллер, Майкл и Апвайлер, Рольф и Джонс, Филип и Мартенс, Леннарт},
      issn = {1360-8606},
      journal = {ЕВРОПЕЙСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ОБЗОР},
      language = {eng},
      число = {1},
      title = {Проект протеома мозга HUPO},
      год = {2006},
    }
    
     

    Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

    Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.